基石药业领跑PD-L1江湖，一家掌握“反内卷密码”中国药企的突围路2023年，K
基石药业领跑PD-L1江湖，一家掌握“反内卷密码”中国药企的突围路
2023 年，K 药（帕博利珠单抗）登顶全球药王宝座已无悬念。眼下，市场唯一的疑惑，应该是 K 药销售额天花板能有多高？
从攻占肺癌大适应症，到围猎辅助 / 新辅助治疗，K 药版图逐日拓宽，销售额继续增加是必然事件。
K 药的成功，不仅为众多 PD-1 抑制剂指明了方向，也给 PD-L1 抑制剂留下了突围路径。
作为 PD-1 的配体，PD-L1 同样是对抗肿瘤的一个重要靶点。不过，相比 PD-1，全球 PD-L1 的适应症开发相对滞后。如何从 PD-L1 抑制剂领域突围，还有待强者给出答案。
始终保持锐意，持续突破的案例中，基石药业是一个难得的样本。在全球 PD-L1 抑制剂研发领域，基石药业的舒格利单抗处于领跑位置。
1 月 3 日，基石药业宣布舒格利单抗的 GEMSTONE-304 临床成功。
这意味着，舒格利单抗成为全球首个，针对无法手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌，取得阳性结果的 PD-L1 单抗。包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗在内的海外 PD-L1 单抗，均未能取得类似成果。
实际上，在此之前，舒格利单抗已拿下多个高发癌种领域 " 全球首个 " 的桂冠。此次 GEMSTONE-304 临床成功，对于基石药业更大的意义在于，舒格利单抗成功解锁了 " 高发肿瘤治疗大满贯 " 成就。
喝彩与期待的同时，市场或许会追问：为什么是基石药业？
/ 01 /
率先拿下 " 大满贯 "
作为广谱抗癌药物，PD- ( L ) 1 抑制剂的天花板的高低，取决于适应症的多寡。也正因此，全球头部药企，均在不断突围。
在 PD-L1 领域，基石药业称得上是 " 标杆 "，其已在众多 " 无人区 " 率先突围。比如，上文提到的食管鳞癌适应症。
一直以来，食管鳞癌患者都在期待更有效的新疗法上市，因为传统化疗等治疗手段的生存获益情况有限。
当前，一线化疗的客观缓解率仅为 30% 至 42.9%；中位总生存期为 6.7-17.0 个月，即便有效的患者生存期也不到两年。
如今，K 药已论证了免疫疗法作为食管鳞癌治疗手段的可行性，舒格利单抗则有望给该适应症患者带来更多治疗选择。
在 GEMSTONE-304 临床试验中，舒格利单抗展现出不错的治疗效果与安全性。
可以看到，舒格利单抗的加入，显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。虽然具体数据有待披露，但根据基石药业早期公布的替代终点数据来看，结果值得期待。
2020 年 ESMO 会议上，基石药业公布的 Ib 期研究显示，该联合治疗方案作为一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率达 67.6%，疾病控制率达 89.2%，且缓解可持续，效果远远超过一线化疗数据。
与此同时，该联合疗法展现出良好的安全性。基石药业表示，安全性与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。
目前，全球尚无一款 PD-L1 抗体获批用于治疗食管癌，兼顾治疗效果与安全性特点的舒格利单抗，无疑能够给更多患者送去福音。
基石药业则表示，计划近期递交舒格利单抗该项新适应症的上市申请。若顺利推进，舒格利单抗有望成为全球首个，在食管鳞癌一线疗法获批的 PD-L1 单抗。
实际上，率先 " 撞线 " 对于舒格利单抗来说已是常规操作。在此之前，舒格利单抗已在多个高发癌种领域，成功解锁 " 全球首个 " 的成就。
比如，在大适应症肺癌领域，舒格利单抗不仅是全球首个联合化疗获批一线治疗 IV 期转移性鳞状和非鳞状非小细胞癌患者的 PD-L1 抗体；也是全球首个获批用于治疗同步或序贯放化疗 III 期非小细胞癌患者的 PD- ( L ) 1 抗体。
2022 年 11 月，舒格利单抗 GEMSTONE-303 临床研究达到主要终点。这意味着，在胃 / 胃食管结合部腺癌适应症领域，舒格利单抗成为全球首个在 III 期研究中取得阳性结果的 PD-L1 单抗，且 OS 显示出明显获益趋势。
如今，随着食管鳞癌三期临床成功，舒格利单抗已解锁多个高发癌肿领域的第一，拿下高发肿瘤治疗 " 大满贯 "，领先于海外药企。
如上图所示，舒格利单抗在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等大适应症一线疗法的研发进度，不仅领先于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等 PD-L1 抑制剂，也胜过 K 药、O 药等 PD-1 抑制剂。
/ 02 /
基于实力的突围
研发一款新药适应症，实力与策略的正确与否，将最终决定药品商业价值的大小。K 药如此，舒格利单抗也不例外。
舒格利单抗能够率先拿下大满贯桂冠，与基石药业的策略与实力密不可分。
尽管从全球范围来看，舒格利单抗是一个跟随者。比如国内，其仅是第 12 个进入临床阶段的 PD- ( L ) 1。
但与大部分跟随者盲从有所不同的是，从研发伊始，基石药业贯彻聚焦高发肿瘤类型、坚持进军大适应症一线治疗战略决策。
正如上文所说，舒格利单抗部分率先解锁的大适应症一线疗法，即便是 K 药、O 药等先驱们，至今尚未触及。
Biotech 的本质是探索，向无人区冲锋。从一开始就贯彻这一策略的基石药业，也顺势拿到了 " 大满贯 "。
不过，看到这里，你或许会感到疑惑，舒格利单抗为什么能够另辟蹊径？这背后，离不开基石药业实力的支撑。
具体拆解，" 实力 " 可以分为两个维度：一是舒格利单抗差异化的设计，二是基石药业的临床能力，前者决定着产品的天花板，后者则决定研发进度的快慢，两者共同决定一款创新药的前景。
众所周知，结构可以决定分子功能，从而进一步影响其应用，PD-L1 抗体也是如此。
一般而言，抗体在结合靶细胞后，会召唤免疫细胞进行打击，且打击手段众多，分为 ADCC 效应、ADCP 效应、CDC 效应。
但 PD-L1 抗体的核心机制，是通过阻断 PD-1 / PD-L1 信号通路起到抗肿瘤作用。因此，为了避免不必要的潜在副作用，PD-L1 抗体通常会去掉 ADCC 效应、ADCP 效应，罗氏的阿替利珠单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗均是如此。
而舒格利单抗分子的独特之处在于，其是唯一天然缺失 ADCC/CDC 活性，但保留 ADCP 活性 PD-L1 抗体。
天然缺失 ADCC/CDC 活性，能够带来更好的安全性，且可避免不必要的 T 细胞受损。保留 ADCP 活性，则能带来 " 补刀 " 作用，不仅能够引起巨噬细胞直接吞灭肿瘤细胞，增强杀伤肿瘤细胞的效果；且当 ADCP 效应启动时，巨噬细胞等会将加工过的肿瘤抗原呈递给 T 细胞，从而启动长期的肿瘤特异性免疫。
另外，与多数国产 PD- ( L ) 1 抗体采用杂交瘤人源化筛选的方式不同，舒格利单抗来自 Ligand 公司 OmniRat 平台，是一种最接近人体的 IgG4 单抗药物，因此在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低。
差异化的分子，决定了舒格利单抗同类最佳的潜质。与此同时，基石药业突出的临床能力，是舒格利单抗后来居上的又一后盾。
在各项临床研究中，我们都能看到基石药业创新性的设计以及高效的运营。
比如，舒格利单抗针对 III 期非小细胞肺癌的 3 期研究，入组的除了同步放化疗患者外
2023 年，K 药（帕博利珠单抗）登顶全球药王宝座已无悬念。眼下，市场唯一的疑惑，应该是 K 药销售额天花板能有多高？
从攻占肺癌大适应症，到围猎辅助 / 新辅助治疗，K 药版图逐日拓宽，销售额继续增加是必然事件。
K 药的成功，不仅为众多 PD-1 抑制剂指明了方向，也给 PD-L1 抑制剂留下了突围路径。
作为 PD-1 的配体，PD-L1 同样是对抗肿瘤的一个重要靶点。不过，相比 PD-1，全球 PD-L1 的适应症开发相对滞后。如何从 PD-L1 抑制剂领域突围，还有待强者给出答案。
始终保持锐意，持续突破的案例中，基石药业是一个难得的样本。在全球 PD-L1 抑制剂研发领域，基石药业的舒格利单抗处于领跑位置。
1 月 3 日，基石药业宣布舒格利单抗的 GEMSTONE-304 临床成功。
这意味着，舒格利单抗成为全球首个，针对无法手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌，取得阳性结果的 PD-L1 单抗。包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗在内的海外 PD-L1 单抗，均未能取得类似成果。
实际上，在此之前，舒格利单抗已拿下多个高发癌种领域 " 全球首个 " 的桂冠。此次 GEMSTONE-304 临床成功，对于基石药业更大的意义在于，舒格利单抗成功解锁了 " 高发肿瘤治疗大满贯 " 成就。
喝彩与期待的同时，市场或许会追问：为什么是基石药业？
/ 01 /
率先拿下 " 大满贯 "
作为广谱抗癌药物，PD- ( L ) 1 抑制剂的天花板的高低，取决于适应症的多寡。也正因此，全球头部药企，均在不断突围。
在 PD-L1 领域，基石药业称得上是 " 标杆 "，其已在众多 " 无人区 " 率先突围。比如，上文提到的食管鳞癌适应症。
一直以来，食管鳞癌患者都在期待更有效的新疗法上市，因为传统化疗等治疗手段的生存获益情况有限。
当前，一线化疗的客观缓解率仅为 30% 至 42.9%；中位总生存期为 6.7-17.0 个月，即便有效的患者生存期也不到两年。
如今，K 药已论证了免疫疗法作为食管鳞癌治疗手段的可行性，舒格利单抗则有望给该适应症患者带来更多治疗选择。
在 GEMSTONE-304 临床试验中，舒格利单抗展现出不错的治疗效果与安全性。
可以看到，舒格利单抗的加入，显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。虽然具体数据有待披露，但根据基石药业早期公布的替代终点数据来看，结果值得期待。
2020 年 ESMO 会议上，基石药业公布的 Ib 期研究显示，该联合治疗方案作为一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率达 67.6%，疾病控制率达 89.2%，且缓解可持续，效果远远超过一线化疗数据。
与此同时，该联合疗法展现出良好的安全性。基石药业表示，安全性与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。
目前，全球尚无一款 PD-L1 抗体获批用于治疗食管癌，兼顾治疗效果与安全性特点的舒格利单抗，无疑能够给更多患者送去福音。
基石药业则表示，计划近期递交舒格利单抗该项新适应症的上市申请。若顺利推进，舒格利单抗有望成为全球首个，在食管鳞癌一线疗法获批的 PD-L1 单抗。
实际上，率先 " 撞线 " 对于舒格利单抗来说已是常规操作。在此之前，舒格利单抗已在多个高发癌种领域，成功解锁 " 全球首个 " 的成就。
比如，在大适应症肺癌领域，舒格利单抗不仅是全球首个联合化疗获批一线治疗 IV 期转移性鳞状和非鳞状非小细胞癌患者的 PD-L1 抗体；也是全球首个获批用于治疗同步或序贯放化疗 III 期非小细胞癌患者的 PD- ( L ) 1 抗体。
2022 年 11 月，舒格利单抗 GEMSTONE-303 临床研究达到主要终点。这意味着，在胃 / 胃食管结合部腺癌适应症领域，舒格利单抗成为全球首个在 III 期研究中取得阳性结果的 PD-L1 单抗，且 OS 显示出明显获益趋势。
如今，随着食管鳞癌三期临床成功，舒格利单抗已解锁多个高发癌肿领域的第一，拿下高发肿瘤治疗 " 大满贯 "，领先于海外药企。
如上图所示，舒格利单抗在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等大适应症一线疗法的研发进度，不仅领先于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等 PD-L1 抑制剂，也胜过 K 药、O 药等 PD-1 抑制剂。
/ 02 /
基于实力的突围
研发一款新药适应症，实力与策略的正确与否，将最终决定药品商业价值的大小。K 药如此，舒格利单抗也不例外。
舒格利单抗能够率先拿下大满贯桂冠，与基石药业的策略与实力密不可分。
尽管从全球范围来看，舒格利单抗是一个跟随者。比如国内，其仅是第 12 个进入临床阶段的 PD- ( L ) 1。
但与大部分跟随者盲从有所不同的是，从研发伊始，基石药业贯彻聚焦高发肿瘤类型、坚持进军大适应症一线治疗战略决策。
正如上文所说，舒格利单抗部分率先解锁的大适应症一线疗法，即便是 K 药、O 药等先驱们，至今尚未触及。
Biotech 的本质是探索，向无人区冲锋。从一开始就贯彻这一策略的基石药业，也顺势拿到了 " 大满贯 "。
不过，看到这里，你或许会感到疑惑，舒格利单抗为什么能够另辟蹊径？这背后，离不开基石药业实力的支撑。
具体拆解，" 实力 " 可以分为两个维度：一是舒格利单抗差异化的设计，二是基石药业的临床能力，前者决定着产品的天花板，后者则决定研发进度的快慢，两者共同决定一款创新药的前景。
众所周知，结构可以决定分子功能，从而进一步影响其应用，PD-L1 抗体也是如此。
一般而言，抗体在结合靶细胞后，会召唤免疫细胞进行打击，且打击手段众多，分为 ADCC 效应、ADCP 效应、CDC 效应。
但 PD-L1 抗体的核心机制，是通过阻断 PD-1 / PD-L1 信号通路起到抗肿瘤作用。因此，为了避免不必要的潜在副作用，PD-L1 抗体通常会去掉 ADCC 效应、ADCP 效应，罗氏的阿替利珠单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗均是如此。
而舒格利单抗分子的独特之处在于，其是唯一天然缺失 ADCC/CDC 活性，但保留 ADCP 活性 PD-L1 抗体。
天然缺失 ADCC/CDC 活性，能够带来更好的安全性，且可避免不必要的 T 细胞受损。保留 ADCP 活性，则能带来 " 补刀 " 作用，不仅能够引起巨噬细胞直接吞灭肿瘤细胞，增强杀伤肿瘤细胞的效果；且当 ADCP 效应启动时，巨噬细胞等会将加工过的肿瘤抗原呈递给 T 细胞，从而启动长期的肿瘤特异性免疫。
另外，与多数国产 PD- ( L ) 1 抗体采用杂交瘤人源化筛选的方式不同，舒格利单抗来自 Ligand 公司 OmniRat 平台，是一种最接近人体的 IgG4 单抗药物，因此在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低。
差异化的分子，决定了舒格利单抗同类最佳的潜质。与此同时，基石药业突出的临床能力，是舒格利单抗后来居上的又一后盾。
在各项临床研究中，我们都能看到基石药业创新性的设计以及高效的运营。
比如，舒格利单抗针对 III 期非小细胞肺癌的 3 期研究，入组的除了同步放化疗患者外
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