能和K药I药掰手腕的基石药业择捷美是怎样炼成的？

去年12月22日，前国家食药监局局长毕井泉在高规格论坛发表演讲，主旨是十六个字，“新药研发九死一生，高风险应有高回报”。

刚好此前一天，基石药业择捷美获批上市，成为全球首个联合化疗获批一线治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的PD-L1抗体。

国际学术界对择捷美的重视非比寻常。1月15日顶级临床肿瘤研究期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The LancetOncology）发表择捷美两个重磅研究结果（GESMTONE-301研究和GEMSTONE-302研究），并于同期发表了一篇评论文章，须知中国临床研究能出现在这里的本就稀少，双响炮的待遇更是罕见。

（图一：择捷美两项研究重磅发表，来源《柳叶刀-肿瘤学》）

早在去年9月，择捷美的部分临床研究数据就已经分别在世界肺癌大会年会和欧洲肿瘤内科学会年会上被列为口头报告向全球发布。

三榜提名，所言非虚。总结如下：

在联用化疗一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，使用择捷美与使用Keytruda（K药，全球医学界推崇的药王）相比，其总生存期（OS，疗效金标准指标）和无进展生存期（PFS，通常的主要临床终点指标）获益程度相当，这一研究结果打破了此前PD-L1抑制剂联合化疗无法取得和PD-1抑制剂一样疗效的僵局；

在巩固治疗放化疗后不可切除的III期NSCLC患者时，使用择捷美与使用Imfinzi（I药，该领域金标准疗法）相比，疗效相当。

值得一提的是，The LancetOncology 专家评论文章认为，择捷美的非鳞癌研究结果与K药相比时，中位OS数据“令人惊喜”。换言之，择捷美与被列为全球标准的K药和I药同时掰手腕也是旗鼓相当，甚至在覆盖人群广度上更胜一筹。必须点赞。

回顾择捷美的故事，创新性和差异化贯穿始终，是择捷美的灵魂。

01

结构差异化带来的机制差异化

从埃克替尼到康柏西普，国产创新药之前的主要开发思路是从美欧原研新药的分子结构出发做微调，这有显而易见的好处：药效机制一致，药理毒理药代研究难度低，临床方案一致，研发不容易踩雷，速度快且成功率高。缺点是：原研药的结构是充分研究过的，开发创新药必须避过专利，结构做了微调后，新分子往往难以达到原研药的治疗效果和临床地位。

为了能脱颖而出，基石药业设计择捷美时做了三个层面的不同选择。

第一层面

择捷美属于免疫检查点抑制剂PD-L1抗体。

肿瘤免疫治疗以免疫检查点阻断疗法为主，而最被重视的免疫检查点，非PD-1（受体）/PD-L1（配体）这一对莫属。由此产生了两类具有相似疗效的抑制剂抗体，PD-1抗体（作用于T细胞，更早诞生，如K药），和PD-L1抗体（作用于肿瘤细胞，如I药）。说是相似，还是有不同之处，图二中右侧就是PD-L1抗体的潜在优势。

（图二：PD-L1和PD-1抑制剂的比较，来源网络）

随着科学研究的深入，人们发现PD-L1对癌细胞的影响实际远远不止PD-1/PD-L1结合的单一作用机制，包括了生长和生存、干细胞特性、DNA损伤应答和基因调控等多个方面。

PD-L1既能在表达于细胞表面时能够介导信号传导，也能在表达于细胞内时调节一系列信号通路。目前推测，细胞质中的PD-L1能够与mRNA结合并稳定mRNA，导致特定DNA损伤修复蛋白表达水平的上升；细胞核内的PD-L1也许直接与DNA相结合，调控DNA损伤修复和对化疗的耐药性。PD-L1作为新药开发的靶点，其潜力仍有待于充分挖掘。

而基于PD-L1显著的优势，基石药业与国内多数创新药企不同，选择优先开发PD-L1抗体。

这是开发思路的第一个层面的不同：择捷美作为PD-L1抗体，要比PD-1抗体更安全。

第二层面

IgG1和IgG4是人类免疫球蛋白四种结构亚型中的最常用于重组抗体的两种亚型。通常情况下，PD-1抗体会选择IgG4亚型，PD-L1抗体会选择IgG1亚型。详见图三。

（图三：通常情况下PD-1和PD-L1抗体的IgG亚型选择，来源网络）

这种选择的原因总体上可以认为：PD-1抗体与T细胞结合的目的是活化T细胞，如果选择具有“较强的介导其他细胞攻击靶细胞的活性”的IgG1亚型，反而可能导致刚刚活化的T细胞耗竭，所以选择了IgG4；PD-L1抗体与肿瘤细胞结合，可以选用IgG1，但基于对不确定性的担忧，I药还是去除了有介导活性的结构部分。

与I药不同，择捷美未采用 IgG1 亚型，而是独创性地采用了先进平台生成的全长全人源化 IgG4 抗体，结构最接近于人体天然的 IgG4 抗体，免疫原性更低，诱导抗药物抗体（ADA）的几率较低，因此其导致发热、输液反应等不良反应的可能较小，并避免了因 ADA 影响药物疗效。

这是开发思路的第二个不同：择捷美要比一般的PD-L1抗体更安全。

第三层面

所有PD-(L)1抗体都有阻断PD-1/PD-L1结合的功能。但择捷美有双重机制。

机制1：可以阻断肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 细胞表面的PD-1 结合，解除 PD-1/PD-L1 信号通路对 T 细胞的抑制作用，激活特异性免疫，介导 T 细胞杀伤肿瘤；

机制2：激活固有免疫，介导巨噬细胞进一步直接杀伤肿瘤，增强抗原呈递，刺激免疫系统达到长期疗效。

（图四：择捷美双重机制，来源基石药业）

择捷美的作用机制2，是其达成比其他PD-L1更高疗效的杀手锏。择捷美独特地保留了有介导活性的结构，可以召集巨噬细胞直接杀伤肿瘤。

这是开发思路的第三个层面的不同：择捷美的双重作用机制，疗效更好。

现在说这三个选择，语气轻松。但实际上每步都是险棋，成药路上，步步惊心。

正是基石药业研发团队有最丰富的经验和高超的预见性，才使得择捷美走到今天。

现在，择捷美从III期和IV期NSCLC，到复发难治淋巴瘤，到晚期食管鳞癌，再到晚期胃癌，它已在多个注册性临床中表现出疗效和安全性的高度一致性。药好不好，最终看临床。

02

临床设计创新性差异化带来适用患者群体差异化

肿瘤有非常多的细分适应症，每个都有不同规模的患者数量。以肺癌为例，2020年全球221万例新发肺癌患者里，约85%是NSCLC，其他是小细胞肺癌。而NSCLC中有66%的人群一经发现已经是III期（局部晚期）和IV期（转移性）。对于NSCLC的治疗包括手术，放化疗，靶向治疗和免疫治疗等，各种疗法又对应着不同的分期分型；疗法之间可能有机会结合使用，也可能不适合，比如适合靶向治疗的患者如果使用免疫疗法，相对驱动基因阴性的患者使用免疫疗法，疗效会比较差。

既要尽可能减少临床试验中的风险因素，又要多快好省地纳入细分适应症人群，更要在与现有上市品种的比较中凸显自身优势，临床设计何其难也。

为什么择捷美的临床研究所发表文献的影响因子（即学术价值）远远高于其他诸多国产PD-(L）1抗体？首要原因就是临床设计满足了以上的复合要求。

（图五：多个PD-(L）1抗体注册性临床发表文献影响因子，来源网络)

正因为基石药业研发团队与主要研究者有业界一流的临床设计能力，择捷美才创造了多项“全球首个”。

GEMSTONE-302研究—IV期NSCLC

这项研究使择捷美成为全球首个获批联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的PD-L1单抗，和全球首个联合化疗显著改善鳞状和非鳞状IV期初治NSCLC患者OS的PD-L1单抗。

（图六：GEMSTONE-302和302的差异化设计，来源网络)

在302研究中，有两种病理人群（鳞癌，非鳞癌）被纳入受试者，一个试验顶别家两个，节省了大量时间和费用，减少了受试者进入对照组的数量；同时预设不同细胞组织亚型和PD-L1表达水平的亚组，并最终观察到均有获益。

GEMSTONE-301研究—III期NSCLC

基于301研究的上市申请正在审评中，未来获批后，择捷美将成为全球首个可用于同步或序贯放化疗后NSCLC患者的PD-(L)1单抗。

在301研究中，创造性地将序贯放化疗后患者和同步放化疗后患者均纳入临床研究，并且七成患者属于IIIB和IIIC等更晚期阶段；而主要对标药物I药，它的注册性临床研究只纳入了同步放化疗后患者，并且半数以上属于IIIA期患者。

在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比例仍不超过50%。而在中国，同步放化疗比例仅30%。其他序贯放化疗的患者都是用不上I药的，择捷美是他们唯一的选择。这可不是一个小群体，中国每年新增20万序贯放化疗III期NSCLC患者，比很多小瘤种合计还要多。

GEMSTONE-301研究主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授曾表示，如果说I药的PACIFIC研究是III期NSCLC治疗的一场“海啸”式变革，那么GEMSTONE-301研究就是“飓风+海啸”，它为之前没有免疫疗法可用的序贯放化疗后患者群体带来了新希望。

301与302叠加的质变—全球首个III期和IV期NSCLC全覆盖

结合301和302研究，择捷美有望成为全球首个同时覆盖III期和IV期NSCLC全人群的 PD-(L)1单抗。这不是因为对手太慢，而是因为基石药业的研发推进实在太快。

（图七：择捷美的临床推进速度，来源网络)

03

临床结构优势凸显有望重塑肺癌治疗格局

中国有12个PD-(L)1抗体上市，其中8个在NSCLC领域有所作为。

择捷美在IV期NSCLC领域的临床数据可与默沙东的K药“发起挑战”，因为K药是全球医生公认的首选用药；III期NSCLC领域的临床数据则能与阿斯利康的I药一较高下，因为I药是此方向的金标准疗法。

与K药比

图八是几种PD-(L)1抗体联合化疗一线治疗IV期NSCLC时，疾病进展或死亡风险降低比例的对比图，HR of PFS值越低越好。

我们可以清楚地看到，GEMSTONE-302 研究中鳞癌组的HR of PFS达到 0.34，显著降低疾病进展与死亡风险达 66%，比K药还要好。如果对鳞癌和非鳞癌患者人群综合比较，择捷美降低风险达52%，K药降低风险是51%，择捷美和K药的治疗效果可以说是旗鼓相当。

（图八：HR of PFS对比，来源网络）

今年1月，基石药业公布了更新数据，择捷美的GEMSTONE-302研究达到OS的研究终点，因此成为全球首个联合化疗显著改善鳞状和非鳞状IV期初治NSCLC患者OS的PD-L1单抗。

GEMSTONE-302研究主要研究者、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授表示，OS数据证明择捷美有望成为晚期NSCLC的首选肿瘤免疫治疗药物；择捷美的研究结果打破了此前PD-L1抑制剂联合化疗无法取得和PD-1抑制剂一样疗效的僵局，为鳞癌患者填补了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗的空白。

K药的对手来了。

与I药比

在同步放化疗患者的数据比较中，择捷美中位PFS时间与I药类似（但“I药入组患者相对早期，择捷美入组患者更晚期”），且择捷美与I药的18个月PFS率非常接近（43.5%：44.2%），提示这类患者从两种药物均能获益。

但是，I药当前只获得了同步放化疗后患者用药的获益数据，择捷美却获得了同步放化疗和序贯放化疗后两种患者用药的获益数据。择捷美先人一步。

与K药和I药分别掰了手腕，不敢说择捷美完胜，至少是打个平手。如果进一步考虑NSCLC患者的广泛适用性和医生选择的便利性，择捷美会是更优选择，以一己之力重塑肺癌治疗格局。

04

多适应症领域发力

NSCLC是择捷美临床开发的大本营，预期将在2022年Q4覆盖III期和IV期全部患者人群，对于中国市场，每年大约新发50-60万人；其中III期序贯放化疗患者人群是独占市场，每年大约为20万人。

肺癌之外，择捷美已在三个其他适应症领域发力。

2022年1月13日，基石药业宣布，择捷美治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的注册性临床研究(GEMSTONE-201)达到主要研究终点，近期提交上市申请。由于目前尚无PD-1或PD-L1抗体被批准用于治疗R/R ENKTL，预期择捷美再创“全球首个”。

2022年1月18日，基石药业宣布择捷美两项重磅三期注册性临床试验完成全部受试者入组，分别是联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的GEMSTONE-303研究（前期数据，疾病控制率达到82.8%），以及联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的GEMSTONE-304研究（前期数据，疾病控制率达到89.2%）。2020年全球新发胃癌病例超过100万例，死亡病例达76.9万例；新发食管癌的病例超过60万例，死亡病例达54.4万例，择捷美有望再收获两个大癌种。

05

战略性规划铺就全球商业之路

基石药业不是传统大型药企，市场并非其强项。择捷美已经具备了成为“爆款”的素质，但也需要高手强强联合兑现价值。

在中国大陆市场，基石药业战略合作伙伴辉瑞已经早早拿下择捷美的独家商业化权利，毕竟辉瑞的肿瘤药销售团队从规模到业绩都值得夸赞。根据相关协议，基石药业有权获得最高可达2.8亿美元的里程碑付款及额外的分级特许权使用费。

在海外市场，EQRx公司以1.5亿美元的首付款，及最高可达11.5亿美元的里程碑付款以及额外的分级特许权使用费拿下了择捷美和基石药业另一款PD-1抗体的商业化权利。目前，EQRx公司已经成功在纳斯达克上市，有望进一步加速择捷美在海外市场的注册工作，而近期更新的择捷美研发数据将有力地助力这一进程。

中国创新药要”走出去”，研究要在世界范围内发表，注册要在世界范围内进行，销售要在世界范围内达成，生存与发展一体化。

基石药业择捷美这样的新药不就是毕井泉在2015年7月22日发起中国新药研发变革的终极目标吗？中国企业同样做得出让全世界竖起大拇指的好药。

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