默沙东Keytruda“泛癌种”适应症获FDA完全批准

近日，默沙东（MSD）宣布，其自研药物博利珠单抗（pembrolizumab，商品名为Keytruda）获FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人和儿童患者。这是FDA首次完全批准与实体瘤类型无关、基于预测性生物标志物的免疫疗法。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，使癌细胞遭受淋巴细胞的免疫袭击而使其死亡。就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广泛的，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS），各大药厂都在积极调查keytruda的潜力。

KEYTRUDA是一种单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，通过PD-1通路介导的免疫反应对肿瘤起到抑制作用，其中包括抗肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠的肿瘤模型中，KEYTRUDA可阻断PD-1活性而减缓肿瘤生长速度。早在2021年，Keytruda就在美国获批高达30个适应症，目前，关于Keytruda的最新进展包括Keytruda与化疗组合，能作为一线疗法显著降低晚期或复发性内膜癌病患的无进展生存期（PFS），无论患者肿瘤的错配修复状态为何；以及本次批准用于不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤成人和儿童患者。

人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白。如果任一MMR蛋白表达出了问题就可造成细胞的修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。细胞内大量的基因发生变异，没有得到修复，导致MSI-H的发生，日积月累后就会诱发细胞癌变，发生癌症。据统计，约15%的结直肠癌是经由MSI途径引发的。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于临床治疗有着一定指导意义。

本次Keytruda获得FDA从加速批准转为完全批准，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051这三项Ⅱ期多中心临床试验的结果，3项试验共纳入504名成人和儿童患者的数据，涵盖超过30种癌症。

其中，KEYNOTE-164研究纳入了124例晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者；KEYNOTE-158研究纳入373例既往治疗后疾病进展的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者；KEYNOTE-051研究纳入7名患有MSI-H/dMMR癌症的儿科患者。

结果显示，Keytruda的总缓解率（ORR）为33.3%。其中，在中位随访时间为20.1个月时，完全缓解率为10.3%，部分缓解率为23.0%。在缓解患者（n=168）中，77%的患者应答持续时间为12个月或更长，39%的患者应答持续时间为36个月或更长；中位缓解持续时间（DOR）为63.2个月。

Memorial Sloan Kettering癌症中心实体瘤肿瘤科主任Luis A. Diaz, Jr.博士评论："这项批准加强了KEYTRUDA在某些面临各种癌症风险的MSI-H或dMMR实体瘤患者中的重要作用。这些数据也进一步强调了生物标志物测试的必要性，以匹配适合这种疗法的患者。"

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