一药难求的阿兹夫定，什么来头？

作者 | 董温淑

编辑 | 董雨晴

在微信小程序“蹲点”几天后，陕西姑娘王念终于为父母抢购到一瓶“新冠特效药”阿兹夫定片。“我家在农村，父母虽然还没有感染，但有很多基础病，万一感染了再去开药根本来不及。”

王念对于这款“新冠特效药”的了解大半来自小红书和抖音，其中最重要的两点认知是：“在早期吃能够缩短病程、缓解症状；但是有副作用，要遵医嘱服用。”

在北京工作的王慧岩也在密切关注各个互联网问诊平台的到货消息，希望为自己年近80岁的爷爷奶奶买一瓶药——两位老人均已出现咳嗽、低烧等新冠感染症状。

阿兹夫定爆火的源头，是在2022年7月25日，国家药监局批准将其用于治疗普通型COVID-19成年患者。12月中旬，多个医药平台开始提供对阿兹夫定的开方、售卖服务，为“王念们”提供了买药的可能性。

不过，现阶段阿兹夫定的供应量并不充足。各个社媒平台上有许多消费者正在“求药”。阿兹夫定背后的真实生物科技有限公司（下称“真实生物”）随之受到关注。

2022年8月4日，也就是阿兹夫定获批作为新冠治疗药物后一星期，这家医药企业递交了港交所招股书。阿兹夫定的爆火，是对其商业模式的最佳背书。

但是如同疫情早期的口罩、前段时间的布洛芬所面临的情况，一时火爆不代表长期的行情。阿兹夫定的商业化未来，还充满不确定性。

紧俏的“平替”新冠特效药

2022年7月25日，国家药监局按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。

“附条件”意味着真实生物需要自批准之日起三年内，提交阿兹夫定对SARS-CoV-2病毒流行变种的药效学研究等材料，否则其获得的审批可能会被撤回。

尽管如此，这也无法改变阿兹夫定“国产首款上市的新冠药物”的头衔。在此之前的2022年2月11日，国家药监局按照同样的程序，附条件批准了美国新冠药物辉瑞Paxlovid的进口注册。

虽然获批时间短、业界对其副作用仍在争论，但阿兹夫定成为了人们为数不多的、可以规避新冠重症风险的选择。

至今，国内已有三款新冠药物获批，分别是两款进口药辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦（2022年12月29日获批），以及阿兹夫定。

与进口药相比，阿兹夫定的一大优势在于价格——Paxlovid最新医保定价为1890元/盒（30片）；莫诺拉韦国内定价尚未确定，但其在美国是700美元一个疗程，高于Paxlovid的美国定价；而阿兹夫定的医保定价是270元/瓶（35片），即使按照400余元的黄牛售价也比Paxlovid便宜不少。

此外，阿兹夫定的供应量比进口的Paxlovid更充足。据澎湃新闻援引一位上海三甲医生的消息，Paxlovid货源很紧张，有时甚至供不上来，但是阿兹夫定的供应相对充足。

北京大兴区人民医院的一位医生则告诉市界，经过问诊可以开具Paxlovid的处方，但Paxlovid的供应量较少，“需要的话，得每天10点抢”。

不过，阿兹夫定的供应量充足是相对Paxlovid而言的。王慧岩已经连续多日关注小程序的售药信息，但多次刷新后，页面显示的仍是“近期无货”。目前在“新冠病毒吧”等社交平台，不乏用户发帖寻求阿兹夫定的购买渠道。

据病毒学专家常荣山对《中国企业家》杂志表示：“阿兹夫定的临床显示，主要缩短对轻症和普通型患者的改善时间。”也就是说，在感染早期服药，能够一定程度上减轻重症风险、缩短病程。而由于60岁以上人群是新冠重症和死亡的高风险人群，理论上，把握早期的治疗窗口尤为重要。

汹涌的需求，也滋生了市场中的灰色空间。

1月3日，一位北京黄牛告诉市界，由于缺货，阿兹夫定售价“一天一个样”。

当天19时许，他手中的药已售完，当天售价400元/瓶，超出多个线上平台定价的330元/瓶。他表示：“明天还会到货，明天多少钱我现在也不知道”。

1月4日11时许，市界再次联络这位黄牛，其表示阿兹夫定售价已上浮到460元/瓶。而且“不散出，100瓶打包出售，需要自行约顺丰、货拉拉去指定地点自提”。据其透露：山东有人可以散出，能保证是从医院出货。

（1月4日阿兹夫定黄牛定价，图片由黄牛提供）

“煤老板”跨界做医药

阿兹夫定的爆火，除了需求量增加，还源于这是一类新药。真实生物及产业链厂商在产能筹措、渠道铺设等方面需要时间。

最初，阿兹夫定是在2021年7月作为艾滋治疗药物通过国家药监局附条件批准，并由真实生物委托北京协和药厂生产。

据中泰证券预估，考虑储备与治疗需求，假设用药人群在0.1-1亿人份之间。即有0.1到1亿人，每人需要进行每天5片，5天一疗程的治疗，那么市场需求量为2.5亿至25亿片。

根据《河南日报》报道，2022年8月2日，真实生物的平顶山自有生产厂房开始投产，标志着该公司具备了年产10亿阿兹夫定片的自产能力。

目前，真实生物并未公布其包括自产和代生产在内的全部产能。但其在招股书中预计，未来“总计划年产能将增加到约30亿片阿兹夫定”。

然而，产能的释放无疑需要时间。

由于是新药，在过往的一年多时间中，阿兹夫定临床应用较少。山东省公共卫生临床中心的一位医生称：“目前临床上阿兹夫定主要还是用于治疗新冠病毒感染，在我们单位它还没有用于治疗艾滋病，艾滋病的常用药经典方案并没有变。”这一说法也得到了一位患有艾滋的人士佐证：“它是种新药，感染者还没有吃过，它具体的副作用或者感受我们都不清楚。”

从这个角度而言，上市一年有余的阿兹夫定，还没有来得及“深入渗透”到临床层面，就“撞上”了特殊情形造就的商业化机会。

而这不论对真实生物还是其背后的操盘手王朝阳而言，都更像是一个“意外”。

阿兹夫定研发成果最初诞生在郑州大学的实验室之中。据大河报对发明人常俊标的采访，是因“一次偶然的机会”，常俊标结识了商人王朝阳，后者成为日后推动阿兹夫定商业化的关键角色。

2003年至2007年间，常俊标历任新乡医学院副院长、郑州大学副校长等职。期间，其主导了一种创新核苷类抗病毒药物的研发——也就是日后的阿兹夫定，并于2007年将研发成果申请专利。

王朝阳有迹可循的商业实践，同样开始于2003年。

王朝阳是河南省平顶山市鲁山县人。平顶山以煤而兴，曾有“黑色煤城”“中央煤仓”之称。王朝阳曾是在平顶山矿业蓬勃发展年代中，累积财富的一份子。

公开工商信息显示，2003年，王朝阳成为了平顶山市石龙区刘庄工业煤炭公司金井煤矿的法人，这家企业现已注销。同年，王朝阳还出资成立了平顶山市宝源焦化有限公司，至今，王朝阳仍透过宝源焦化，持有平顶山市石龙区金井煤业、平顶山裕隆金井煤业两家企业股份。

2007年，王朝阳还与人合伙成立了嵩县聚鑫矿业，该公司目前也已经注销。

从2010年开始，王朝阳逐渐开始涉足房地产开发、物业租赁、资产拍卖等领域。这段时间内，平顶山市的资源型城市经济转型颇显成效，2011年平顶山煤炭产业在生产总值中的比重已下降到19%。或许正是这种背景，促使王朝阳开始多领域布局。

比如其在2010年之后，先后成立了房地产企业河南照邦置业有限公司、朝阳置业有限公司。几乎在同一段时间，王朝阳也把目光转向了医药。

2011年12月16日，王朝阳旗下的北京兴宇中科投资有限公司与郑州大学订立技术转让协议，收购阿兹夫定专利。2012年，河南真实成立。兴宇中科及郑州大学于2013年5月14日进一步订立补充协议，将相关知识产权转予河南真实。

2013年，河南真实获准进行阿兹夫定用于治疗艾滋病毒感染的IND临床试验。通常情况下，药物临床研究需要分为四个阶段：Ⅰ期临床试验，Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验和IV期临床研究（药物上市后监测）。

河南真实已分别在2015、2019年完成阿兹夫定用于治疗艾滋病毒感染的I期、II期临床试验。

2020年，真实生物获批直接在国内启动阿兹夫定用于治疗新冠病毒感染的III期临床试验。

在此期间，王朝阳于2019年注册成立境外公司，用于控股境内运营实体河南真实。

具体来说，王朝阳于2019年9月26日注册成立真实生物，真实生物也是本次赴港上市的主体。接下来，王朝阳分别于英属处女群岛、香港设立两家中介控股公司，分别为Genuine BVI（英属处女群岛）和Genuine UK（香港）。

2020年4月，Genuine HK从兴宇中科及其他股东处，收购了河南真实15.05%股权。2020年10月，Genuine HK再次从河南真实原有股东处收购股权，收购完成后，河南真实一度由Genuine HK全资持有。

不过，在2021年、2022年，真实生物还进行了A轮和B轮融资，引入其他股东。

根据香港上市规则，目前王朝阳、三联创投、Creative Summit构成真实生物的一组控股股东，王朝阳为实际控制人。截至招股书发布，王朝阳合计持有真实生物48.61%股权。

前景仍有不确定性

根据招股书，兴宇中科向郑州大学支付的阿兹夫定专利转让费为4000万元。而截至2022年4月完成5.63亿元B轮融资后，真实生物投后估值为约35.58亿元。

用4000万投资撬动近36亿元估值，押注阿兹夫定无疑是一笔划算的生意。

事实上成立至今，真实生物也曾布局其他产品管线，但阿兹夫定始终是其商业化的最大“看点”。

目前，真实生物还布局了抗HFMD（手足口）病毒药物、实体瘤治疗药物、AIS（原位腺癌）治疗药物等产品。

其中，仅有一类实体瘤治疗药物哆希替尼开始了早期临床试验，其余产品大多处于临床前阶段。考虑到创新药从临床前研发到上市，基本需要10到15年时间。真实生物其余产品的商业化道路还很漫长。

因此，阿兹夫定堪称“全村希望”。

根据招股书，在2020年、2021年、2022年前五个月，真实生物是一家尚未有收入的公司，陷在亏损之中。根据招股书，2020年真实生物亏损1.51亿元，2021年亏损1.97亿元，2022年前五个月亏损2.18亿元。

值得一提的是，由于阿兹夫定用于艾滋病毒感染治疗及新冠病毒感染治疗都是“附条件批准”。这意味着未来真实生物还需进行相应的试验、并提交相应数据等。这不仅导致业界对真实生物的质疑，也为其后续商业化进程的顺利开展带来了一丝不确定性。

2022年11月，美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士、免疫学研究从业者周叶斌曾撰文指出，阿兹夫定存在完整临床试验数据尚未公布、试验招募人数较少、不同临床试验终点有差异等疑点，呼吁更加详细的数据公开。

此外，周叶斌特别提到，根据阿兹夫定获批抗HIV药物的临床二期非劣性试验结果，阿兹夫定在遗传毒性试验里“Ames试验、CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性”。

遗传毒性是某个化学物质导致细胞内遗传物质发生突变的能力。也就是说，阿兹夫定存在致基因组突变现象。

业界对这一遗传毒性的影响仍有争议。市界就此询问一位北京三甲医院的医生，其认为“影响不大，尤其是对老年病患来说”。

真实生物和阿兹夫定面临的另一个挑战是接下来多个竞品或将获批，与其抢占市场空间。据安信证券，国内有望于2023年上半年迎来多个新冠药物获批上市。

其中，日本制药企业盐野义的Ensitrelvir已提交了新药上市申请相关准备资料。国产药物方面，近日先声药业SIM0417完成III期临床的1209例患者入组工作，根据江苏药品监督公众号披露，其预计最快于2023年2月获批上市。此外君实生物VV116也于近日在《新英格兰杂志》发表了其“头对头”辉瑞Paxlovid的3期临床数据（头对头研究即直接比较研究）。

这意味着从商业角度而言，留给真实生物为阿兹夫定做渠道建设的时间窗口是紧张的。

目前，在没有太多药物可以选择的情况下，许多人仍将涌向阿兹夫定。

经过几天的尝试后，王慧岩按照社交平台上别人分享的“购买攻略”，也终于在网上买到了一瓶阿兹夫定片。“目前我在河北农村的爷爷奶奶还是轻症，但为了以防万一，我还是会给他们买药备着。”

参考资料：

《破局者阿兹夫定 | 极刻》，大河财立方 王鲁峰、段伟朵、王磊彬