纳斯达克30年仅吉利德、再生元等成为Big Pharma！中国Biotech谁最先成为Big Pharma？

中国Biotech企业都有一个成为Big Pharma的梦想。但是要成长为一家全球性的Big Pharma其难度或许超乎想象。

尽管不少中国Biotech企业都有一个成为Big Pharma的梦想。对仍处于me too阶段的中国Biotech企业而言，成长为一家以中国市场为主的Big Pharma仍有机会，但是成长为一家全球性的Big Pharma其难度或许超乎想象。

来自广发证券统计数据，以相对稳定的主营业务收入和经营性净现金流入作为BigPharma的标准，从1990年以来纳斯达克上市的Biotech市值在50亿美元以上的Biotech公司中进行筛选，满足条件的仅有12家。反观当下的国内Biotech企业，经历近一年的市场洗礼之后，市值大幅缩水，国内Biotech市值在100亿-200亿美元范围的Biotech由5家减少到1家，50-100亿美元由7家减少到4家。而其中具有稳定正收益的企业可谓是寥寥无几。中国的Biotech要想实现突破，真正成长为全球性的Big pharma，必须要站在全球来评估其创新成色，也要具备足够的全球商业化实力。当前国内Biotech企业必须面对的现实是，随着我国药监以及医保支付政策的逐步成熟，创新药研发、上市门槛逐步提高，并且在创新药研发的热门领域如癌症癌症、慢性病等疾病的治疗愈发精准化，相关药物在临床开发阶段愈发复杂，这也意味着中国Biotech要想在这一方面实现突破的难度进一步加大。在支付端，当前我国正处在终端产品定价体系、估值体系重塑阶段。在新一轮的医保谈判续约规则下，药品定价有望进一步明朗化，这为Biotech国内市场的发展送出了一颗定心丸。但是国内Biotech要圆梦全球性的Big pharma，广发证券建议，除了研制出在全球更具创新性的产品之外，在药物支付体系建设方面，可以借鉴日本成熟市场的做法，赋予创新临床价值更高溢价，充分发挥医保对市场调节阀的功能，进一步促进本土药企的国际化拓展力度。

01纳斯达克30年，12家Biotech成长为Big Pharma

成长为一家Big Pharma的概率究竟有多大？广发证券统计数据显示，以相对稳定的主营业务收入和经营性净现金流入，以及1990年以来纳斯达克上市的Biotech市值在50亿美元以上，这两个作为作为BigPharma的筛选标准，那么满足这两个条件的企业仅有12家。数据显示，自1990年以来有600多家Biotech企业在纳斯达克IPO。Biotech市值分布最为集中的区间在 1~50 亿美金，超过 50 亿美金的占比 7.2%，大部分的Biotech企业市值分布在20亿美金以内。截止2020年6月30日，市值在1000亿美金以上的企业仅有一家安进；500-1000亿美金之间的仅有吉利德、再生元，而曾在这一档次之间的新基和夏尔均被已收购；而200-500亿美金企业有因美纳、福泰、渤健，而曾处于这一市值区间的亚力兄和健赞也被收购。从上述数据来看，纳斯达克Biotech企业发展的一个明显特点是，基于海外创新药产业链的明确分工，那些拥有高价值产品的Biotech企业多数选择依托Bigpharma强大的临床开发和商业化能力，最终选择被并购是他们最主要的选择。而Biotech成长为Big Pharma的企业无外乎两种，一种是如安进、渤健、再生元等，他们凭借当时研发环境下独具优势核心技术平台能够不断发展壮大；另一种则是如吉利德这种，通过收购获得大品种一举改变企业的命运。

02 Biotech创新转型升级中，唯有创新才是核心竞争力

再看国内的Biotech企业，目前第一批Biotech上市潮已过，已有超50家Biotech企业在二级市场上市。若以上市首日收盘价为基准，目前国内Biotech企业的IPO正在从一级市场的估值（旧的定价体系下的估值）向二级市场新的估值体系转变，破发成为常态（截至 2022 年 8 月 25 日）。而二级市场，尤其是香港18A逐步趋向纳斯达克，目前仅信达生物、君实生物和康希诺等少数企业录得正收益。国内Biotech经历本轮大跌之后，市值已大幅下降。市值在100亿-200亿美元范围的Biotech由5家减少到1家，50-100亿美元由7家减少到4家。中国的Biotech要想实现突破，成长为全球性的Big pharma，需要做得更新，要站在全球来评估国内的创新成色，创新升级的核心仍然是构建产品的竞争力。从产品角度来看，创新药不是简单的一个化学/蛋白分子，必须能提供新的临床治疗价值，因此真正成功的创新药是能够深度改写治疗指南、成为更多疾病治疗的创新治疗方案。同时在“临床价值”主导下，我国的新药研发门槛逐步提升。2017年CFDA加入ICH成为其全球第8个监管机构成员，中国药监正式向发达国家靠拢，也标志着我国药品监管体系走向国际化，“循证”开始主导临床使用，疾病治疗方式更加规范化，进一步提高药企开发费用。以百济神州为例，截至2018年其研发投入资金中超过70%用于Zanubrutinib、Tislelizumab、Pamiparib三个产品的临床开发。放眼全球，癌症、慢性病等疾病的治疗愈发精准化，相关药物在临床开发阶段愈发复杂。新上市的药物逐渐成为之后研发的药物的开发背景，难度不断提高，如果疾病 被治愈，市场即不复存在。同时，国内新药刚进入大规模临床开发不久，尚无同类药物在临床开发以及商业化表现方面的历史数据可参考，并且过去国内的新药开发与国际前沿存在“脱节”。不过随着中国Biotech企业创新升级，已经开始在国际上崭露头角，极大的鼓舞了人心。例如百济神州的泽布替尼，凭借中国患者为主的有效性数据及全球多中心患者安全性数据，灵活制定开发策略，符合FDA注册法规要求，顺利获得FDA批准上市。这是由百济神州自主研发的新型BTK抑制剂，是第一个在FDA获得突破性疗法认定的中国自主研发抗癌新药，也是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的新药，这项认定的授予，标志着中国创新药在走向全球的进程中迈出重要一步。还有传奇生物的CARVYKTI 2002年在美国上市，成为行业发展的里程碑事件。广发证券表示，无论中国制药企业是现在还是未来，唯有创新才是国内企业制药企业胜出的核心要素。目前国内新药临床开发与美欧日等发达国家的差距在逐渐缩小，“临床价值”将真正主导国内新药开发。我国已经诞生可以跻身全球创新药产业链的Biotech（早期分子license out），得益于国内基础科学的工程师红利，未来国内的创新药会越来越多。当前，我国大量的Biotech 公司和传统仿制药企业进入创新药领域，大多处于已被验证的靶点或者临床靶点快速跟进的me too/we too阶段，但是即便是me too产品也有杀出重围的机会。创新药研发周期长，涉及核心环节较多，从立项到产品开发整个过程都可能出现重大影响事件（例如Opdivo和Keytruda），me too产品最后成为市场上最大赢家的例子比比皆是。

03 借鉴日本创新支付体系，促进国内Biotech国际化升级

创新药企业的国际化除了需要诞生出色的早期分子，同时需要全球开发甚至商业化能力。创新药支付体系是影响Biotech企业创新积极性的关键，对于Biotech企业的发展起到牵一发而动全身的作用。当前，医保谈判正在成为创新药进入医保的主流途径。自2016年5月开始，医保谈判目前已进行了六轮。随着2022年谈判目录续约规则公布，2022/2023年协议到期的非独家药品将纳入常规目录，独家药品医保支付范围未做调整的，以基金实际支出与基金支出预算的比值为基准确定支付标准降幅，申请调整医保支付范围的，与原支付范围的基金支出预算和本协议期内基金实际支出两者中的高者相比进行调整，形成最终支付标准。广发证券预测，在新一轮的医保谈判续约规则下，药品定价有望进一步明朗化。目前我国新药的终端产品定价体系正处于重塑阶段。广发证券报告指出，我国尚缺乏科学的流行病学体系，医保甚至商业保险均缺乏科学的定价体系，需寻求新的支付模式。而美国的创新药定价模式不太适合我国，日本的创新支付体系则具有较大的参考价值。日本新药上市后，若申请进入国家医保（NHI）目录，则需要进行1-2轮谈判。通过药物经济学方法计算出药品价格，若药企存在异议则进入第二轮谈判，否则向中央社会保险医务委员会（Chuikyo）报告价格并获得其同意，最终进入NHI价目表。整个过程通常在60天以内，最迟不超过90天，每年NHI价目表进行4次调整。日本的新药价格计算方法，赋予创新临床价值更高的溢价。例如对于有相似的药物，如果创新性较强的药物采取比较方法，主要根据根据其创新溢价、 价值溢价、适销性溢价、儿科溢价、SAKIGAKE溢价等规则给予较高定价；对于创新性较少的药物，则直接与可比药物比较进行定价。而对于没有相似的药物的，则采取成本计算方法进行定价。整体上，日本医保对药价的控制起到了调节阀的角色，一旦出现高增长就大幅提高药价降幅，面对超高增长则直接进场干预，而不是等待2年的合同期结束之后再干预。由于受到医保支付价的影响，日本单品市场规模受到了明显制约，药企纷纷出海寻求发展，也一定程度上促进了日本药企的国际化拓展力度。以武田制药为例，武田制药近年来日本本土收入占比逐年降低，海外收入占比逐渐提升。2021年，武田制药总营收292亿美元，其中日本本土收入占比18%，海外收入占比82%。那么谁有望成为中国医药创新新周期中的Big Pharma？广发证券提供了两种类型的企业，一种是传统仿药企业转型中创新药收入占比逐步提升，商业化确定性强的企业，另一种则是具备国际化基因或者验证本土商业化能力的Biotech。若Biotech真正成为国际化的Big Pharma，其核心仍是构建产品的竞争力，开发出针对未满足临床需求的新药，手握足够出色的早期分子，此外也要具备全球开发甚至商业化能力。广发证券表示，对于Biotech企业而言，国际化开发体系其实是一把双刃剑，其运营成本巨大并且不断需要新项目去维持运转。目前国内创新药出海是小荷才露尖尖角，出海有利于打开产品销售的天花板，从早期授权到自主临床开发和商业化，国内药企的出海之路需要循序渐进，逐步拓展开来。
注：本文部分内容编辑自广发证券《新形势下对创新药投资的思考》