四环医药率先完成马来酸桂哌齐特注射液上市后大型临床确证性研究

四环医药(0460.HK)率先完成马来酸桂哌齐特注射液上市后大型临床确证性研究

保障患者治疗持续性 重塑脑卒中治疗领域新格局

5月31日，四环医药(0460.HK)宣布完成马来酸桂哌齐特注射液治疗急性缺血性脑卒中的上市后大型临床确证性研究。四环医药再次在该药品上取得重大进展，使该产品成为获得上市后大型临床研究确证的品种，证明该产品可有效改善脑卒中患者预后，减少致残率和改善脑血循环。

该药品的安全性和有效性得到了证明，意味着保障了该产品使用患者的治疗持续性。这个结果，将对脑卒中治疗领域带来什么重大的意义？

1、投入近亿元、历时三年完成的验证

马来酸桂哌齐特（商品名：克林澳）是弱钙离子拮抗剂，既可以有效改善脑缺血区域的血供，又可以避免其他钙离子拮抗剂导致的血压过低引起缺血部位的低灌注。该药品由中国医学科学院研制成功，上市17年来已经积累了近600万人次的临床使用经验。

据了解，四环医药响应国家药监总局开展注射剂再评价的要求，在2016年开展了这个大规模确证临床研究。整个研究投入近亿元、历时三年，采用循证等级高的随机、双盲、对照（RCT）研究设计，以评估马来酸桂哌齐特治疗急性缺血性脑卒中患者的有效性与安全性。

事实上，药物研发面临着上市后研究临床研究机构承接率低、急性发病受试者较难招募、安慰剂对照及受试者病情较重知情同意失败率高等不利因素。四环医药克服了这些难题，总共纳入1301例18至80岁急性缺血性脑卒中发病48小时内的中重度患者，接受为期14天的研究药物治疗，并完成第90天随访和评估。

2、神经内科专家牵头 全国顶尖医院参与

值得注意的是，为加强这次研究的科学严谨度和学术基础，该研究由中华医学会神经病学分会现任主任委员及北京协和医院神经内科崔丽英教授牵头，多家全国顶尖医院参与（包括北京协和医院、宣武医院、北京医院、北医三院、解放军总医院、北京大学第一医院、吉林大学第一医院及北京军区总医院等全国知名的三级医院）。

从公告中的数据不难看出，为了确保方案的有效执行和疗效评价的科学性和一致性，四环医药是投入了巨大的人力物力。研究中先后四次召开了全国性的研究者的方案、GCP及量表一致性评价培训会，总计培训参研人员近400人次之多。

3、研究证实安全性和有效性 重塑脑卒中治疗领域新格局

有效性方面，研究结果显示桂哌齐特显着降低致残率，从而大大减少患者家庭和社会的经济负担，可明显提高患者回归社会的能力，安全性也得到了很好的证明。

研究结果显示，在主要疗效终点第90天的mRS数据显示，该产品组显着优于对照组。研究终点反映了患者的残疾程度的愈后，是目前国际上通用的评估脑卒中患者预后的标准；次要疗效终点Barthel指数的评估结果，亦显示该产品组显着优于对照组。该研究终点反映患者生活自理能力。另一次要疗效终点NIHSS评分结果显示该产品组与对照组相比无统计学的显着差异。研究者就其原因分析认为NIHSS评分主要用于评估发病时的神经功能损伤程度，在反映患者预后方面其客观性不如mRS指标，所以造成NIHSS和mRS两指标之间出现结果的不一致。

另外，该研究中未发现该药品新的不良事件，其不良事件发生率跟对照组无明显差异。2016年由国家药品审评中心委托解放军不良反应监测中心郭代红教授开展了克林澳安全性自动监测研究，11665例患者的数据研究同样显示克林澳安全性良好。

据了解，整个研究结果打算在国际卒中领域的权威杂志上发表。

随着此次临床研究的正式收尾，马来酸桂哌齐特注射液在国内市场也将迎来新的阶段。研究结果显示，这个药品促进卒中患者90天后功能恢复效果显着，这意味着通过克林澳的有效治疗，大大减少了脑卒中患者的致残率，将至少有几十万人能正常回归社会。

马来酸桂哌齐特注射液作为四环医药上市十多年的品种，在临床上有着广泛的应用。该药品上市以来，四环医药一直致力于产品工艺的优化，该药品为“国家重大新药创新专项药物”，于2017年获得国家智慧财产权局颁发的“中国专利金奖”。

4、脑卒中：中国成年人群致死、致残的首位病因

四环医药就临床需求选择了脑血管病领域为该药品开展确证临床研究，适应症也是脑血管病领域里具有代表性的急性缺血性脑卒中，其发病人群基数相对庞大并呈逐年增长及年轻化趋势，而这其中也孕育着巨大的市场机会。

据了解，脑卒中是中国成年人群致死、致残的首位病因，有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。《2018中国卫生健康统计提要》数据显示，2017年脑血管病占我国居民疾病死亡比例在农村人群为23.18%、城市人群为20.52%，这意味着每5位死亡者中就至少有1人死于脑卒中，并且其3个月和1年时死亡/残疾率分别为37.1% 和33.8%。

在美国心脏病的死亡率是脑卒中的4~5倍；而中国相反，脑卒中的发病率近20年来逐年增加，其死亡率是心脏病的2~3倍。目前国内外治疗急性缺血性脑卒中药物缺乏且现有药物缺乏临床循证证据，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》也建议进一步开展临床研究寻找有利于改善脑血循环的药物或方法。

值得注意的是，脑卒中的发病率还与年龄呈现明显的正相关性，根据卫计委统计数据，以缺血性脑卒中为例，40-50岁人群发病率约0.06%，而60-70岁人群发病率则高达0.41%，随着我国老龄化趋势的加速，脑卒中发病率将会持续走高，目前脑卒中患病率年均增速高达8.1%。

当前随着我国高血压防治水平的提升，人们对脑卒中所导致的后遗症疾病的重视程度有了较大提高，由此也推动了整个神经系统及脑血管用药市场的发展。此前市场报告预计2016年我国脑卒中用药的终端市场规模约为350亿元，随着发病率的提升，市场有望以15%-20%的增速稳定发展，到2020年市场规模预计将达到690亿元。