和铂医药-B（02142.HK）公布HBM4003临床I期数据，突显疗效及安全性优势
9月13日，和铂医药发布公告，称其在研药物HBM4003针对实体瘤的I期剂量爬坡临床试验取得了积极结果，相关临床数据摘要已于2021年9月召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布。据公司披露，今年9月该在研药物再次获得中国国家药品监督管理局批准两项针对新适应症的IND许可，而公司亦正在多个晚期实体瘤开展该产品的单药和联合用药的全球临床开发。
作为拥有全人源重链抗体平台和免疫细胞衔接器双抗平台的生物医药公司，和铂医药基于自身稀缺技术平台和强大研发实力而打造的下一代抗CTLA-4全人源重链抗体HBM4003是目前抗CTLA-4药物领域少见的优质产品。
CTLA-4靶点优越性显现，市场快速增长
由于CTLA-4是T细胞反应的主要负调控因子之一，抗CTLA-4抗体为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法，这使得其在当前众多靶点中备受关注。
CTLA-4，又称抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4，是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，主要在活化的CD4+ T淋巴细胞及调节性T细胞表面表达。CTLA-4通过竞争性结合CD80和CD86而抑制CD28的激活，抑制T细胞的增殖和活化。
图表一：CTLA-4作用机制
数据来源：头豹研究院，格隆汇整理
基于该技术原理，CTLA-4靶点药物的适应症领域范围广阔，治疗效果可观，目前已经获批和在研的适应症包括：黑色素瘤、肺癌、胃癌、肠癌、肾细胞癌、肝癌、子宫肌膜癌、前列腺癌等。
广阔的适应症范围带来的是该靶点药物急速增长的市场空间。目前唯一上市的抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(Yervoy)。Yervoy在美国已获批的适应症包括黑色素瘤和肾细胞癌。2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。
根据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。
如此高的市场增长速度，吸引了一众具备强大实力的玩家。目前，中国有多款涉及CTLA-4靶点的药物处于IND申报流程。种类包含单克隆抗体、双特异性抗体和融合蛋白类产品。在适应症分布方面，实体瘤为目前主流的研究领域。
而抗CTLA-4抗体药物的研发过程中，安全性是一大关键因素。和铂医药HBM4003近日公布的临床I期数据显示，其在疗效和安全性相比已上市的Yervoy都具备明显优势，是十分值得关注的药物之一。
临床数据公布，HBM4003有效性安全性表现优异
根据弗若斯特沙利文报告，安全性更好，疗效更好，适应症更广的创新型抗CTLA-4抗体的推出有望推动全球抗CTLA-4药物市场的增长。
HBM4003是和铂医药通过其专有的HCAb技术平台开发的一种全人源、单克隆、重链抗CTLA-4抗体。
此次公布的I期研究数据也是新一代抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb）在实体瘤中的首个临床证据。基于HBM4003全人源和仅重链的稀缺结构及特殊的药代动力学及药效动力学机制，使其在安全性方面表现突出。
数据显示，临床试验未发现肺、肾、心脏及内分泌系统毒性。而最常见的治疗相关不良事件是腹泻及小肠结肠炎，最常见的免疫相关不良事件是腹泻/小肠结肠炎以及皮疹，未发现3级以上治疗相关不良事件。所有的不良事件均为可控，并可以通过常规干预迅速恢复。
图表二：初步安全性数据对比
数据来源：公司资料，格隆汇整理
Ipilimumab即伊匹木单抗 (Yervoy)
对于患者而言，药物安全性是用药时需要考虑的最关键的因素之一。据初步的安全性数据显示，HBM4003的安全性优于当前唯一上市药物伊匹木单抗。免疫治疗相关的不良反应(irAE)的发生率仅为14.3%，明显低于伊匹木单抗的61.3%。基于已有临床数据，伊匹木单抗的治疗相关不良反应广泛涉及肺、肾、肝及内分泌等重要器官及系统，HBM4003的治疗不良反应为腹泻/或肠炎，具有明显安全性区别。
从备受关注的疗效方面来看，全人源重链抗体结构使得产品获得了更好的肿瘤穿透性。而由于HBM4003的Fc区进行过改造，显著增强了ADCC功能，从而提升了对于Treg细胞的清除能力。通过清除Treg，HBM4003能够特异性地诱导T细胞在肿瘤微环境中被激活，而这正是产生强效抗癌免疫反应的关键步骤。
图表三：HBM4003临床前数据
数据来源：公司资料，格隆汇整理
体外ADCC杀伤试验数据显示，HBM4003对比伊匹木单抗有更高效的Treg清除活性，预示了其在临床抗肿瘤的优势。
而初步疗效数据，也证实了这一点。数据显示临床I期试验中，其中一名80岁的男性受试者，过往已接受过包括多西他赛、卡巴他赛、比卡鲁胺的多线治疗，并未达到预期治疗效果，但之后接受HBM4003治疗出现明显疗效。HBM4003给药剂量为0.6 mg/kg三周一次，在第六周时，相较基线，其高度特异性的肿瘤生物标志－前列腺特异性抗原水平（PSA）降低超过50%。针对已经接受过多种疗法的受试者，HBM4003依然能使患者产生应答，在当前鼓励药物研发应以临床价值为导向的环境下，这意味着其未来在市场中或将具备较强竞争力。
而另外一名64岁的亚洲男性肝癌受试者，在开始HBM4003治疗16周后，靶病变缩小53.3%，肿瘤直径由受试之初的22.5厘米减至10.5厘米，甲胎蛋白（AFP）由170μg/L减至9μg/L；治疗24周后，靶病变缩小超过60%，非靶病灶全部消失。
基于HBM4003临床I期的积极数据，其后续试验已在全面加速推进中。据公司透露，目前HBM4003已布局多瘤种的全球试验以及联合疗法相关试验，预计2022年将有多项数据公布。而由于CTLA-4与PD-(L)1抑制剂组合适应症探索数目众多，可以预见未来HBM4003或将拥有更广阔的市场空间。
小结
值得注意的是，HBM4003疗效和安全性的优势，得益于公司强大的抗体研发平台。目前在世界范围内，和铂医药的HCAb平台是为数不多可以产生全人源重链抗体并拥有全球知识产权保护的抗体平台。
HBM4003的I期试验阶段性积极成果，证实了该平台的优越性。此外和铂医药拥有H2L2， HCAb及HBICE®抗体平台，基于多个技术平台公司开发了丰富的产品管线，其中不乏如HBM1020（B7H7）、HBM7008（B7H4x4-1BB）等全球首创性产品，也有如HBM1022（CCR8）及HBM7020（BCMAxCD3）等通过差异化结构设计有望成为潜在同类最佳的产品。而作为培育HBM4003的摇篮及创新工具，HCAb平台的应用范围还包含了CAR-T、CAR-NK、诊断抗体、偶联物载体等一系列领域，可谓前景广阔。
可以预见，公司应用多个全人源抗体平台，同时结合自身强大的研发能力打造的新一代肿瘤免疫基石疗法，除HBM4003外，在未来或将有更多极具潜力药物值得期待。