中国生物科技服务（8037.HK）：自主创新CAR-T疗法的明日之星
近日，金斯瑞旗下子公司传奇生物（LEGN.US）于美股上市，由于其CAT-T细胞疗法已进入临床Ⅱ期且效果优异，受到市场广泛关注。上市首日涨至37美元，涨幅60.87%，市值达到了近50亿美元。此外，另一家细胞免疫公司永泰生物-B（6978.HK）即将登陆港股，获超额认购90.86倍。细胞免疫疗法一时间变得炙手可热，资本市场的变化让我们清晰看到了CAR-T细胞疗法的市场号召力。
其实多数时候，我们关注肿瘤治疗赛道都会把目光聚焦于靶向药物之上，各种靶点几乎是生物医药投资和研究中讨论最多的话题。然而，癌症免疫疗法多种多样，随着各项靶向药物相继走向上市，靶向药物市场竞争者增加，肿瘤治疗也将逐渐步入下一个时代。
而CAR-T细胞疗法就是时代的下一个风口。目前CAR-T赛道的运动员并不多，全球仅有两款药物上市，分别是吉利德的Yescarta（19年销售额为4.56亿美元，同比上升73%）和诺华的Kymriah（19年销售额为2.78亿美元，同比上升266%）。
继传奇生物之后，谁会是CAR-T疗法的明日之星？在港股中，中国生物科技服务（8037.HK）也是一家CAR-T细胞免疫疗法的标的，近期股价表现十分优异。公司自2020年5月5日以来已经上涨超75.5%，最近两日更是涨幅连续超过10%。然而，即使经过一轮上涨公司的市值才16.29亿港元，相比于传奇生物50亿美元及永泰生物55亿港元，公司的市值还有极大的上涨空间。
中国生物科技服务能否依靠自主创新的CAR-T技术，成为时代的下一个引领者？
图表一：中国生物科技服务股价表现
数据来源：同花顺，格隆汇整理
一、 如火如荼的细胞治疗，一片广阔的蓝海
传统肿瘤治疗方法主要有手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等。其中，手术切除仅对早期患者有效，若癌细胞转移则效果不佳。而放化疗较普遍，但选择性差，对正常组织有很大的损伤。
近年来，新的疗法逐渐出现，靶向药物（包括小分子和单抗）具有较好的综合疗效，而且毒副作用相对较小，但也面临刺激肿瘤细胞基因变异、产生药物耐受性等问题。而造血干细胞移植则具有疗效迅速的特点。
图表二：肿瘤治疗方式的比较
数据来源：中华肿瘤防治杂志，抗癌健康网，长城证券研究所，格隆汇整理
CAR-T的治疗原理是从肿瘤患者外周血中分离出自身T细胞，通过基因转导的方法，将能特异性识别肿瘤抗原的CAR结构转入T细胞，体外扩增培养后，回输患者体内，杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。
图表三：CAR-T结构示意图
数据来源：诺华官网，FDA，格隆汇整理
根据Nature Reviews杂志预测，2026年全球恶性血液肿瘤的市场规模将超过200亿美元，其中CAR-T市场约11亿美元。已获批的两个适应症“儿童及年轻成人急性淋巴细胞性白血病”和“弥漫性大B细胞淋巴瘤”预计将被CAR-T疗法占据最主要的市场份额，分别达44%和46%。
长城证券研究所预计，国产CAR-T治疗费用将达到50万元人民币，其治疗“儿童及年轻成人急性淋巴细胞性白血病”和“弥漫性大B细胞淋巴瘤”的潜在市场空间分别约为16亿元和73亿元。
图表四：CAR-T市场空间测算
数据来源：流行病学统计资料，长城证券研究所，格隆汇整理
除此之外，CAR-T治疗其他血液肿瘤的临床试验目前正在广泛开展中，并有望于1-3年陆续获批，这部分市场空间可突破百亿级别。目前，CAR-T在实体瘤治疗领域虽然面临挑战，但是已经有了突破，科济生物的Claudin18.2靶点的CAR-T已经在美国获批进入注册临床，适应症为符合条件的胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌，未来随着更多靶点的发现以及临床试验的开展，CAR-T治疗实体瘤有望取得更多进展，其市场规模可达到血液瘤的5-10倍。
相比于其他肿瘤疗法，由于CAR-T疗法本质上是通过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，治疗效果更为显著并且潜在的毒副作用相对更可控。此外，因为输入的免疫细胞可在患者体内增殖，所有治疗的持久性也更有保障。治疗技术上的先天优势和广阔的市场蓝海，一切都预示着CAR-T疗法将引领下一个时代。
如果有这样一家公司，它不仅具备全球领先的CAR-T技术，还拥有具备全产业链的健康管理平台，会不会让CAR-T疗法的时代来得更快呢？
二、 中国生物科技服务控股旗下隆耀生物：进军CAR-T研发第一梯队
中国生物科技服务是联交所创业板上市公司，现有业务主要包含精准诊断（精准大健康检测体系）和精准治疗（细胞治疗一体化产业链）两大方向，立足粤港澳大湾区，业务范围面向中国辐射欧美。
公司采用连锁经营方式建立了涵盖第三方检验实验室和覆盖大中华地区的销售网络的完整体系，提供精准体外诊断（IVD）检测服务。公司的香港PHC中央实验室创始于1969年，为香港最大第三方医学检测中心之一，目前在香港拥有超五十万客户，具有很高的品牌知名度。
2019年1月，中国生物科技服务旗下中央实验室与美国Pillar Biosciences签订战略合作协议，在港成立合资企业亚洲分子诊断中心，为香港癌症检测领域引入了源自于哈佛大学的国际先进技术。目前亚洲分子诊断中心已入驻香港科技园并将很快实现在港提供服务，中国生物科技服务成为了极具竞争力的香港本土癌症精准检测机构，为未来细胞免疫疗法的成长提供了肥沃土壤。
图表五：中国生物科技的业务架构
数据来源：公司资料，格隆汇整理
新冠疫情爆发以来，新冠检测服务的市场需求激增。为满足香港与内地的通关需求，公司取得了英诺特授权的“新冠抗体检测试剂盒”海外分销授权。公司现阶段推出的项目是新冠核酸检测（自愿），核酸检测量大致为每日600人，大规模通关一旦启动，市场空间还将成倍放大。不仅如此，公司还成为了华大基因的分销商，获得了向海外销售新冠核酸检测试剂盒的授权。
公司20108年7月通过收购上海隆耀生物，完成了CAR-T细胞研发领域的布局。隆耀生物目前产品管线拥有近10项产品，其中四项拥有国际技术专利，其他六项的专利正在申请中。管线不光涵盖了B细胞淋巴瘤和白血病，还涵盖了多项极具市场潜力的实体瘤。从靶点来看，除了具备现有的热门靶点，还拥有自主开发的新靶点。发明专利方面，“并联”技术也被证实效能优异。在技术层面，隆耀生物是全球CAR-T领域第一梯队的公司。
图表六：隆耀生物产品管线
数据来源：隆耀生物公司资料，格隆汇整理
三、隆耀生物：坚持自主创新，拥有多项先进技术专利
隆耀生物在CAR-T细胞免疫疗法的研发过程中，始终坚持走自主创新的道路。公司在CAR-T产品上运用的“并联”技术是一种包含共刺激受体的嵌合抗原受体技术，公司不仅拥有发明专利，而且是全球唯一一家使用该技术的企业。该方法可以创造一种新一代的CAR-T细胞，例如将OX40作为共刺激受体，兼具更强的肿瘤杀伤效能与更持久的自我扩增能力，是隆耀生物从众多候选品种中选出的CAR-T共刺激结构最优解。
图表七：隆耀生物“并联”原理示意图
数据来源：隆耀生物公司资料，格隆汇整理
该方法能够促进T细胞的活化，表达更多的效应分子以及减少细胞凋亡相关的基因表达，具有增强效应的功能。在临床前实验动物模型中，CD20 CAR-T-OX40在小鼠体内显示出优异的抗肿瘤活性，在肿瘤负荷控制方面，CAR-T细胞体内的扩增，都较临床广泛使用的二代CAR结果有显著提升，并且在性能提升的同时，未观察到CAR-T导致的毒副作用。
图表八：隆耀生物“CD20 CAR-T-OX40”实验数据
数据来源：隆耀生物公司资料，格隆汇整理
目前已有5例难治复发性B细胞淋巴瘤患者使用CD20 CAR-T-OX40进行治疗，没有严重CAR-T相关的神经毒副作用和严重细胞因子风暴出现。预计2020年第三季度就能实现中美两地IND的提交。
实体瘤治疗方面，隆耀生物也是成果颇丰。LY-011有望实现CAR-T在消化道实体瘤的突破，DC1-CTL被证实能够高效催化特异性抗肿瘤免疫反应， 而MAX联合DC1-CTL与CAR-T-OX40以及MAX与CAR-T-OX40协同均表现出增强实体瘤疗效的特性，MAX与DC1-CTL更是展现出优异的实体瘤临床疗效。诸多方面表明隆耀生物的实体瘤治疗方案拥有成为First-in-Class的潜力。
图表九：隆耀生物产品优势
数据来源：隆耀生物公司资料，格隆汇整理
核心产品MAX作为转入LIGHT基因的MSC细胞，能够在实体瘤组织中表达LIGHT，从而招募CAR-T-OX40杀伤实体瘤细胞，以MSC细胞为载体克服肿瘤微环境免疫抑制，有望解决实体瘤治疗领域共刺激信号不足、肿瘤浸润困难和肿瘤微环境免疫抑制的世界难题，未来还存在和其他CAR-T疗法、靶向药物等联用的大量可能。
公司预计MAX将在2021年一季度能够提交中美IND，并在2021年二季度实现注册临床试验。
图表十：隆耀生物的MAX
数据来源：隆耀生物公司资料，格隆汇整理
此外，相比于传统CAR-T疗法，隆耀生物的UCAR-T疗法除了具备更高的便利性，还拥有独家专利技术（包含全球独创的基因编辑技术及消除技术等）。传统的自体CAR-T需要将病人体内获得的T细胞利用基因工程方式进行一系列处理和扩增，特点之一便是个体特异性强、每一批次生产的细胞只能用于一个病人，而UCAR-T疗法则突破了这一束缚。
UCAR-T疗法使用正常人的T细胞进行制备，具有所有病人通用的特性，使得产品制备效率大幅提高，同时治疗费用也明显降低。另外，隆耀生物的UCAR-T疗法仅需一次回输就可以达到治疗目的，相比于其他疗法需要反复多次回输有绝对的优势。此外，传统CAR-T治疗中很多病人在等待制备的过程中病情恶化，UCAR-T则可以提前制备，实现off-the-shelf，完美解决了这一问题。
隆耀生物除了在产品开发阶段坚持自主创新和自有专利，还集中优势资源聚焦新产品研发和零期临床研究，以快速验证其产品线的安全和有效性。同时，在临床实验和生产申报环节，也坚持走最优化的路径，精选行业内最佳的第三方CDMO,CRO以及安评公司，来确保产品申报和生产环节满足国际国内最高的生产质量体系。其开发合作伙伴，包括了GE、金斯瑞、昭衍和昆拓等各个领域的第三方精锐，临床实验方面也与江苏省人民医院、天坛医院徐州医学院等国内知名的细胞临床GCP中心建立了临床实验合作关系，可谓阵容豪华。
四、 小结
肿瘤创新药的市场从来都不是一成不变的市场，每一个新药的研发都是在与时间赛跑。而肿瘤治疗的时代也不会是某种疗法长期霸占的时代，创新研发永远是时代更替中不变的旋律。上一个时代我们见证了太多医学奇迹，下一个时代即将开启，CAR-T细胞疗法正用自己的方式叩响这扇大门。
中国生物科技服务一方面不断建设完善其全产业链精准健康平台，另一方面其自主创新的CAR-T-OX40、MAX以及通用型UCAR-T等产品也将陆续进入IND。进入临床之后，这些自主知识产权的产品有望使公司成为传奇生物的“后浪”，生物医药界的明日之星。
相关证券：- 中国生物科技服务(08037)