中国生物科技服务（08037.HK）：一个创新型细胞治疗企业的发展样本
作者 张牧之
来源 格隆汇
新冠肺炎疫情的爆发，把人类医学的发展拽入了大众的视野。
当相对滞后的抗体检测（感染后数日至数周产生）、抗原检测（初期含量较低）无法满足狙击病毒的需要时，核酸检测试剂盒被用于新冠病毒感染确诊，疫情持续一个月后，检测时间也被缩短到了1.5个小时。
1月底，美国的一例重症患者在被实施瑞德西韦同情用药后，病情有所好转，这款仍处于临床实验阶段的药物被认为有治愈新冠肺炎的可能。
在过去漫长的人类历史中，医疗行业的发展，为人类攻克了一个又一个原本被认为不可战胜的疾病，而其中最旷日持久又艰难的一场是与癌症（恶性肿瘤）的战争，最被予以厚望的利器则是免疫疗法。
在“治愈癌症”这一宏大目标的吸引下，有志于此的生物科技企业投入了免疫治疗的战役中，中国生物科技服务也在其列，其子公司上海隆耀生物就以T细胞免疫治疗为主要方向。
免疫调控点阻断剂采用了给免疫系统“松刹车”的原理，而CAR-T细胞免疫治疗则是为免疫系统加了一脚油门并预装了一套雷达导航系统。
2019年10月，中国生物科技服务控股有限公司（08037.HK）发布公告，其新一代CD20靶向的自体CAR-T临床研究取得了突破性进展，4例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在回输细胞并进行28天的临床评估后，未发生严重细胞因子风暴和神经毒副作用，其中1例得到完全缓解，2例肿瘤病灶明显缩小，还有1例在回输21天后无疾病进展。
相比上一代CD19靶点，CD20靶点所独有的信号传导结构和隆耀的CAR结构设计，使得新型CD20靶向CAR-T在病人外周血中显示出较强的扩增能力，这也意味着该项疗法有望克服实体肿瘤中CAR-T细胞扩增难的挑战。
一、CAR-T治疗往事
与抗击病毒的外部战争不同，免疫治疗打的是一场内部战争，癌细胞之所以难以战胜，因为它本身就是自体的基因突变，往往被免疫系统识别为“自己人”。
传统的化学治疗、放射治疗都不可避免地会杀伤病人的健康细胞，因为化学药物、放射线不具备识别癌细胞的能力。
解决这一问题主要有两个思路，一个是用免疫抑制解除，活化病人自身的抗肿瘤免疫反应，识别癌细胞并进行攻击；另一个方向则是给免疫细胞（T细胞）插入嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别肿瘤细胞，在体外进行培养增殖后输回患者体内。
免疫抑制解除的策略，目前最广为人知的是广谱抗癌药PD-1／PD-L1单抗，其适用范围极广，包括但不限于胃癌、食管癌、小细胞肺癌等大适应症，刚一上市就受到了临床医学界和资本市场的欢迎。
相较之下，CAR-T免疫疗法的成名之路却十分坎坷。
2012年，国际制药巨头诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成合作协议，开发后者用于慢性淋巴性白血病治疗的相关CAR-T疗法。当时，30位重症患者接受了CAR-T治疗，其中27位的癌细胞在治疗后完全消失，半年后复查也未发现任何癌细胞，这一结果令全球医疗界震惊。
但参与治疗的患者中，有的出现了细胞因子释放综合症，甚至高烧到长时间昏迷不醒，也让一战成名的CAR-T被打上了风险大、副作用大的烙印。
除了可能的神经毒性和免疫副作用之外，CAR-T还有另外一个问题就是价格高昂，因为CAR-T需要从患者身体中分离免疫T细胞，利用基因工程技术进行改造，所以每一次治疗都是定制化的，也就导致价格高企不下。
2017年8月，美国FDA批准了来自诺华的全球首个CAR-T疗法Kymriah，定价为47.5万美元，其后两个月获批的CAR-T疗法Yescarta，定价为37.3万美元。
另外，目前CAR-T疗法的临床成功主要适用于液体瘤的治疗，而对于以异质性为显著特征的实体瘤束手无策，然而全球约90%的癌症病例都是实体瘤。
所以尽管成功治愈过癌症患者，CAR-T细胞免疫疗法却背负着价格高昂、副作用大、适应症窄的负担，极少有患者能够使用，而有限的临床数据也反过来制约了这一疗法的发展。
二、志在攻克实体瘤
为了打破僵局，包括中国生物科技服务在内的企业开始研究通用型CAR-T疗法，目前CD19UCAR-T、CD20UCAR-T均已进入Pre-IND阶段。
通用型CAR-T疗法改造所需的免疫T细胞不再需要由患者提供，而是对异体T细胞进行提前制备，随时供给患者。这样一来，治疗不会受到患者自身免疫细胞质量的影响，且治疗价格也会明显降低。
中国生物科技服务首席科学家杨选明教授告诉格隆汇，“通用型CAR-T技术路线上的企业有不少，但发展思路都基本一致，提高疗法的通用性，避免免疫排斥，另外再加上一个安全开关。未来临床使用规模扩大后，整个产业的配套设施成本也会下降，一个疗程定价在10万元以内是完全有可能的。”
为了与其他对手实现差异化竞争，中国生物科技服务将研究重点放在了实体瘤相关的疗法上，在研的10项产品中，有7项针对的适应症属于实体瘤，攻克重点包括过去几无突破的“癌症之王”胰腺癌。
要将CAR-T疗法用于实体瘤，需要克服更多难题。2019年12月，外媒有消息称诺华也将暂时放弃集团内部对实体肿瘤领域CAR-T细胞免疫疗法的研究计划，后被其公开否认。
杨教授告诉格隆汇：“诺华内部可能也保持着一种观望和等待的心态，这是CAR-T在实体瘤领域的发展现状的一个缩影。早期大家受到血液瘤疗效的鼓舞，很多企业就试图用类似的策略去攻克实体瘤，把靶向的部分换了，但信号传导还是用以前的结构，但实际上实体瘤和血液瘤在靶点、肿瘤微环境和异质性方面都有很大差异，这就导致当前CAR-T治疗实体瘤所取得的临床数据都不太理想。”
为了攻克实体瘤的挑战，中国生物科技服务对CAR-T疗法进行了改良。“我们很早就在布局实体瘤治疗，系统性设计了优化T细胞功能的关键信号通路的近80种CAR结构，去筛选能适用于实体肿瘤的新型CAR结构，其中一些已经在小鼠模型验证了安全性和有效性，很快会有临床数据出来。最困难的部分就是最初的设计，首先你的设计从原理要具有先进性和系统性，其次是要有要扎实的体外筛选平台和体内验证模型。我们采用了两种思路，一种是基于先验知识的半系统性筛选，另一种是基于全基因组的无偏见筛选方法。目前我们通过这两种方法，已经筛选出一批有潜力的新型CAR结构。”
（图为中国生物科技服务首席科学家杨选明教授）
目前，中国生物科技服务进展最快的实体瘤疗法是MSC-LIGHT（一种表达人源免疫刺激因子LIGHT的间充质干细胞），该项目预计将在2020下半年申报美国和中国的IND，目前已在终末期患者中得到初步验证，有望破解CAR-T实体瘤治疗中免疫细胞浸润难的挑战。
此外，在市面上已有产品的血液瘤领域，中国生物科技服务也在研发Me-Better的产品，对于CD20靶点，采取增强型CART-OX40结构，以期获得更好的疗效。
中国生物科技服务董事会主席刘小林对此很有信心，“技术上我们属于第一梯队，针对液体瘤的第一代疗法用的都是CD19靶点，我们用的是CD20靶点和CAR-T-OX40增强型CAR结构，临床病患观察28天后的完全缓解率和部分缓解率非常高。针对实体瘤的第一代CAR-T多数采用了和液体瘤类似的CAR设计，但是治疗实体瘤要增强免疫细胞的浸润性和靶向性，还要加强攻击性，所以联合治疗技术是方案”
在实体瘤领域，刘小林认为中国生物科技服务也选择了最有突破价值的适应症，“实体瘤是一个世界性的难题，PD-1免疫抑制剂只能解决不足30%的问题。我们针对的第一个实体瘤是脑胶质瘤，这就要解决血脑屏障的问题，如果能顺利通过血脑屏障，就有望治疗其他脑部的癌症。第二个是消化系统实体瘤，尤其是胰腺癌（因附近关键脏器较多、治疗难度大、死亡率高而被认为是癌中之王），如果攻克的话会产生比较轰动的效应。”
“目前无论是动物实验还是临床试验的结果，都让我们非常振奋。”
三、中美双报组合拳
众所周知，药物研发的成本非常高昂，有“十年十亿美金”之说，且仍在不断攀升。
对于中国生物科技服务而言，尽管与医疗机构进行合作产生了一定的肿瘤免疫细胞治疗服务收入，但要覆盖研发成本仍是杯水车薪，此时检测业务就成了公司主要的现金流来源。
2019年前三季度，其医学实验室检测及健康检查服务收入4005.9万港元，占总收入的93.77%，该项业务与免疫细胞治疗形成了协同效应。刘小林提到，“肿瘤检测业务是我们的基础，也是我们稳定的现金流来源。患者在检测确诊后希望我们帮忙找合适的医生，所以我们一直与临床专家联系非常紧密。但有些疾病利用传统的放、化疗根本不能解决问题，这些医生看到自己的重症患者无药可医也是很绝望的，一些愿意尝试CAR-T疗法的病人就会加入我们的临床试验。”
此外，在项目的申报上，中国生物科技服务也有一套中美双报、区域差异的组合拳。
中国生物科技服务首席医学官、董事会联席主席姚毅教授原是美国FDA基因与细胞治疗部高级资深评审主任，曾获得过美国FDA该领域的第一个终身成就奖，于2019年5月加入中国生物科技服务。凭借多年的细胞治疗审批经验，姚教授判断，“中国的药品审批一直非常谨慎，但如果是在美国已经获批的药物，就相对容易通过国内的审批。所以我们会进行‘美中双报’，先FDA后NMPA。”
（图为中国生物科技服务首席医学官、董事会联席主席姚毅教授）
在这样的药品审批背景下，中国生物科技服务也为不同市场制定了不同的发展战略。在刘小林看来，“美国医药企业对无形资产的定价比国内高很多，药品定价的空间也比较大，所以在海外拿到临床批文后，我们会一次性授权给其他药厂。但在大中华区的申报完成后，我们会自主生产并销售。因为国内的患者基数比较大，市场比较大，我们需要成熟的产品证明疗法的有效性并提供长期的现金流，过程中我们也能建立起完整的生产、销售团队，给以后的产品打通一条路。另外，持有和销售产品的医药企业能获得比研发企业更高的估值溢价。”
目前，全球已有数家企业的CAR-T疗法已获批进入临床试验，包括金斯瑞(南京传奇)、药明巨诺、恒润达生、Cellectis等，甚至药品进入受理阶段都会令其估值大涨，也印证了资本市场对该疗法的认可。
在杨教授看来，不同企业侧重的适应症各有不同，仍有大量待开发的新品种，后发企业仍有广阔的市场空间。“全世界众多科学家都在推动这一疗法的发展，预计五年之内实体肿瘤的CAR-T或TCR-T的临床治疗会实现突破，但这不是一家独大的血液瘤时代了，实体瘤市场更大、靶点更多元，没有一个企业能把市场全部吃下，所以实体瘤时代能成就更多的企业。”
而对于中国生物科技服务而言，无论是突破通用CAR-T，还是攻克实体瘤，未来都有较大的增长空间。
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