新冠疫苗的希望，新贵Moderna为何方神圣？

作者 | 胡一

数据支持 | 勾股大数据

近日，美国一家独角兽Moderna Therapeutics?（MRNA.O）进入世界的眼帘，起因是因为该公司的实验性mRNA COVID-19疫苗mRNA-1273已被运送给美国过敏和传染病研究所的美国政府研究人员，公司预计该疫苗的第一批临床试验将于4月下旬开始，大约有25名健康志愿者参加这些实验，初步的试验结果预计于7月或8月提供。这无疑不是振奋人心的又一新的消息。

那么，这个陌生的名字背后，是一个怎样的故事呢？

1

Moderna并不是一个默默无闻的公司，相反的，它却是只颇为高调的生物科技独角兽。2018年美股中最大的生物科技公司IPO就被Moderna一举夺下，而这也是至今为止就生物技术这个赛道中最大规模的IPO之一。

Moderna的技术创始人是Robert Langer（罗伯特·兰格）和Derrick Rossi（德里克·罗西），他们的故事，其实是个奇遇记。

Derrick Rossi在去哈佛之前，在加拿大、巴黎、得克萨斯州、芬兰都游过学，几个城市不断折腾的他，外人看起来怎么还不安定，实质上正是这一路的“折腾”让他接触到了多个研究的领域，为后续的成就铺好了路。当时的他还没有深入干细胞领域的研究，但是抗衰老的话题已经开始小露尖尖角，在芬兰的赫尔辛基大学博士毕业后，Rossi选择了斯坦福大学进行干细胞和衰老领域的深入研究。2007年Rossi选择了在哈佛医学院助理教授的位置，并有了自己的实验室开始进行造血干细胞的研究。有一天，Rossi读到了日本科学家山中伸弥发表的研究论文，文中指出，通过慢病毒载体将Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4这四种转录因子基因转入成体细胞，再将成体细胞转化为类似于胚胎干细胞的多能干细胞（iPS细胞）。这是个极具意义的研究发现，因为早期干细胞的研究一直依赖于胚胎干细胞，而胚胎干细胞又来源于废弃的胚胎，这里面存在着许多伦理问题，而山中伸弥团队的诱导多能干细胞技术可以解决这其中的问题，所以山中伸弥也因此获得了2012年的诺贝尔奖。

由此，Rossi又激发了新的想法，山中伸弥的iPS技术若用于治疗疾病上，仍有缺陷存在，如果DNA病毒作为基因载体来诱导正常细胞转化的过程中，也可能会诱发细胞基因组的突变，那么Rossi就想，或许使用mRNA作为遗传物质来表达这些转录因子，就不会整合进入靶细胞的基因组，那么就不会存在诱发突变的风险。一年半后，Rossi团队里的博士后Luigi Warren完成了试验研究，但Rossi不想让试验只存在于报告上，更希望可以将其转为商业化运用，经人引荐，他认识了Robert Langer，故事的另一主人翁。

Robert Langer早已是颇有名气的科学家，说起生物材料领域，科研人员都会想到麻省理工Langer的课题组，他们拥有全美最大的生物医院工程实验室。Langer本人申请过900多项专利，其中400多项已经授权，发表的研究论文高达1200多篇，在43岁时已经获得美国科学院、美国工程院和医学院的院士头衔，是当时美国最年起的“三院”院士；而之所以称他为美国最有钱的科学家之一是因为，Langer带着他的学生们共创立了25家公司，覆盖生物科技、医疗器械等。普通人最容易了解到的就是，Living Proof这个美容产品的公司，其洗发水中用到的Polyalkylaminoester-1的聚氨基酯就是Langer团队在进行基因疗法的研究过程中发现的。

1974年，Langer在麻省理工学院毕业获得了博士学位，埃克森美孚等大型的石油公司抛来了橄榄枝，但是Langer一直希望转入医学界，在朋友的帮助下进入了波士顿儿童医院做博士后，开始研究抑制癌细胞中血管生成的方法。好似一只脚已踏入正轨，但后续的道路依然艰难，研究申请不到基金，研究成果没有大公司合作，研究方向过于超前，比如透皮给药系统，在当时并没有得到公众的认可，反而给带上了不懂医学也不懂生物学的帽子。然后没有人的认可再艰难，Langer还是坚持下来了，1987年，Langer与同事创立了第一家公司，进行糖尿病等领域的药物释放体系研究，后被收购，但也开启了Langer进行科学研究和商业实践结合的路程。

成功后的Langer非常的忙碌，能约上交流的客人一般也只有不到半个小时的交谈实践。2010年5月的一天，Rossi前往麻省理工与Langer会面，Rossi给Langer讲解他的使用mRNA作为遗传物质来表达转录因子的试验数据，通过修饰mRNA的核苷酸避免固有免疫系统的识别，因而可以突破细胞自身的防御机制，顺利进入细胞内部后翻译为相应的蛋白质，就可以使成体细胞成功的转化为iPS细胞。这场会面进行了2个小时之久，而Langer从中获取的兴趣点并不是iPS细胞，而是中途用到的mRNA传递至细胞内部的方法。

得到Langer的兴趣后，Rossi又马不停蹄的见了Flagship Ventures风投公司的CEO Noubar Afeyan，哈佛大学主做心脏干细胞的科学家Ken Chien，他们对于此发现都抱有极大的兴趣和想象空间，几人和聚在一起，2010年开创了Moderna，这个名字Rossi称他为Modified RNA（RNA修饰）缩写。

2011年初，需要为公司寻找一位CEO，这就有了Stephane Bancel的加盟，Stephane Bancel曾是法国一家诊断公司BioMerieux的CEO，当时公司只有少许的几个人，但Bancel依然放弃了高薪的职位来接受Moderna的邀请，他称之为“如果拒接了这份工作，就是拒绝了去管理有可能成为下一个基因泰克的公司的机会，那将永远无法原谅自己。”

2

专利之争虽然一直是市场围绕Moderna争议的话题，但是资本上依然很青睐于他。2012年12月前进行了第一轮的融资，融资金额为4000万美元；2013年11月进行了第二轮的融资达到1.1亿美元；2015年1月进行了第三轮的融资，融得4.5亿美元，2016年9月进行第四轮融资，获得4.7亿美元；2017年2月进行了第五轮的融资，获得5亿美元；2018年2月再次进行融资，获得5亿美元，是的公司的估值升至70亿美元。2018年12月7日，Moderna在纳斯达克上市募资6亿美元，发行市值75.65亿美元，每股价格23美元，这是2018年美股中最大的生物科技公司IPO，这也是至今为止就生物技术这个赛道中最大规模的IPO之一。

抛开其他的争议，来看下Moderna的管线结构。Moderna创立后的第一个项目其实是与Alexion Pharmaceuticals 共同开发的一种治疗罕见病 Crigler-Najjar Syndrome (克果纳杰氏症）的mRNA药物，当时预计在2016年进入临床试验，但因为在临床前研究并没有达到可以进入人体试验的安全性要求，因此在2017年7月与Alexion终止了合作。这样的安全性问题不止发生在与Alexion合作项目上，在其他的项目上也出现过类似的状况，因此Moderna的研发重点就从利润较高的罕见病用药，转向为竞争较为激烈的疫苗项目，主要针对传染性疾病疫苗和肿瘤疫苗领域。

RNA疫苗相对于DNA疫苗更具安全性，也不需要进入细胞核更容易表达，生产也相对简单，但也存在着问题比如RNA免疫原性强，以及也不太稳定。但发展至今，需要步骤已经逐步成熟，比如RNA化学修饰、递送技术、测序成本也会大幅下降。

目前公司管线走在较为前列的是Cytomegalovirus （CMV）vaccine (mRNA-1647）巨细胞病毒疫苗，这是一种疱疹病毒组DNA病毒，由于感染的细胞肿大，具有巨大的核内包涵体，会引起生殖泌尿系统、中枢神经系统和肝脏疾病患为主的系统感染，这个病毒对宿主或培养细胞有报读的种特异性，感染小儿多表现为无症状性感染，或者只有少数症状感染，在严重免疫缺陷时，会出现肺炎、肝炎等全身疾患。在人群中感染较为广泛，多数感染者无临床症状，但会在一定条件下侵入其他器官及系统导致严重疾病。目前Moderna已经进入II期临床阶段，7个月的中期数据分析显示，疫苗一般耐受良好，没有与疫苗相关的严重不良事件（SAE）。 300μg剂量水平的安全性和耐受性与180μg剂量下的安全性和耐受性水平相当。若能顺利获批上市，公司预计这个疫苗的销售峰值在20~50亿美元。

3

小结

mRNA药物描绘出了一个巨大想象空间，阿斯利康、默克等大型药企也与Moderna签署合作，并支付合作款项，在公司公布2019Q4业绩净亏损扩大至1.24亿美元后，当日股价依旧大涨22%，华尔街给予了很高的期望。近日，新冠在全球的蔓延，让大家对于疫苗的渴求更加的强烈，公司总裁Stephen Hoge也表示，第一批已经送至NIH（美国国立卫生研究院）进行临床I期的试验，而公司已经于2月7日完成了内部的临床I期试验，其中包括进行病毒灌注等。然而对于提到生产还为时过早，包括工业制作流程也并不成熟。但新的技术新的方法，带来的不仅是资本的受益，更多是对于抗病毒的新的希望与利器。期盼着独角兽们，撑得起这样的头衔，造福人类。