拥抱癌症创新疗法，港股喜迎双抗新星

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从第1个在欧洲获批上市的catumaxomab和第1个在美国获批上市的blinatumomab问世以来，全球范围内关于双特异性抗体（bispecific antibody，简称“双抗”）的临床研发仅有短短20年历史。但实际上，关于双抗同时靶向2个不同表位的概念起源于20世纪80年代。

从概念起源到抗体进入临床，关于双抗的研究之所以推进缓慢，是因为这是一种有别于单抗的生物药物。除了本身的双功能性外，双抗并非由细胞克隆产生的，而必须依靠研究者通过改造和重组的方式人工联接，基因工程就是双抗的技术平台。也就是说，双抗药物的研发相比于单抗，更依赖科学技术的发展。

目前全球范围内上市的双抗只有两款，分别是由安进研发的blinatumomab和罗氏研发的Emicizumab；第一款双抗catumaxomab由于药理超前，适应症患者人数有限，销售表现不理想而退市。尽管具有商业化价值的双抗屈指可数，依然不妨碍大型的跨国药企进行布局。2019年，双抗研发的风潮终于吹向中国，近期申报港股上市的药企中就有2家带着明显的“双抗”特点。

双抗研发：疗效好、难度高、进度慢、规模小

作为一个新兴的研究细分领域，双抗研发进入高速发展的黄金时期是在2014年。当年，安进研发的Blinatumoma获美国FDA批准上市，吹响了号角。这是一种双特异性T细胞CD3结合CD19靶向抗体药物，对B细胞ALL的临床Ⅱ期结果显示81个病人（43%，81/189）注射两次后达到完全缓解，对高复发性及难治性B细胞ALL完全缓解达43%¹。

在肿瘤治疗中显示出完全缓解的临床试验结果并通过审批上市，有力证明了双抗是一种行之有效的抗体药物，可用于对应适应症的一线治疗。从2014年年底开始，强生、罗氏、赛诺威等大型跨国药企以收购创新型生物公司及产品管线或合作的方式涉足双抗领域，总投资额接近40亿美元。

截至2018年年底，全球共有超过90种双抗药物处于临床试验阶段；其中的78款抗癌双抗药物中，T细胞表面标志物CD3以及免疫检查点PD-(L)1是热度最高的靶点，针对适应症包括血液瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌多种实体瘤。从国外不断加码双抗领域可看到，国内大型医药公司逐渐开始参与双抗药物研发是必然。

信达生物(01801-HK)、友芝友生物是国内进军双抗领域的先头部队。早在2015年，礼来与信达生物合作进行3个双抗（IBI302、IBI318、IBI315）的临床前阶段研发，到2018年年底，这3款仍处于临床试验1期的阶段。事实上，目前全球具有商业价值的双抗屈指可数，大部分还处在临床试验前期；而海外的双抗药物在研进度要稍领先于国内。

国内双抗研发围绕PD-1、HER2的靶点的产品居多。从国内双抗研发所处的阶段看，进度最快的处在临床试验2期阶段，分别是康宁杰瑞（09966-HK）的KN046和KN026以及康方生物的AK104；从双抗的靶点和对应的适应症数量及种类来看，目前康宁杰瑞的KN046较有竞争优势。

可以理解，双抗在国内属于研发稀缺种类是因为它作为一种前瞻性的抗肿瘤备选药物，技术是研发过程中较大的难点，多数研发主体是创新型生物制药公司而非大型上市公司。但并不排除具备成熟研发能力和产品线的综合性抗体药企业正在寻找适合的时间点进入领域，因此创新生物公司的资本运作和研发进程一样值得关注。

与资本共舞的两颗双抗新星

12月12日，在双抗和蛋白质工程方面有较明显优势的康宁杰瑞敲钟上市。这是一家拥有由8中肿瘤候选药物组成的内部管线的创新型生物制药公司。其KN046可能成为全球首个同时针对PD-L1及CTLA-4靶点的双抗（这与创始人徐博士曾在雪兰诺和百健担任高级科学家和研究员的背景相关）；而到目前为止，市场上所有针对这2种靶点的抗体均为单抗。

从康宁杰瑞的抗体研发历史来看，开端是始于与基因检测上海思路迪的合作，而KN046的临床试验是于2018年在澳洲展开。2008年成立至今，康宁杰瑞仅经历过A、B两轮融资，期间便通过转让抗体药物专利、共享抗体平台等方式造血。而康方生物也是如此。

康方生物是于2012年由海归创业团队组成而成的抗体药物研发公司。创立至今通过研发化合物的独家开发和推广权授予大型跨国药企而获得开发和推广的阶段式付款，其双抗AK104的临床试验同样首次展开在澳洲。

但有所不同的是，康方生物还有与大型制药企业（中国生物制药（01177-HK））组成合营公司共同开发抗体，以中国生物制药以现金出资、康方生物以知识产权和相关技术权益作为无形资产出资的形式进行。因此康方生物的在研管线分自有权利药物、授权药物、共同开发药物等等。

在双抗临床研发中，创新型生物制药公司由于创始人背景的关系，在技术的掌握度和产品的临床进展上处于前列，它们必是双抗领域最早的参与者；而创新型生物公司在产品研发中一般会以各种形式寻求资本支持。

今日的肿瘤细胞疗法CAR-T发展历程就是明天双抗的发展历程，我们有理由相信双抗将是下个肿瘤疗法的风口之一。而巨头高投入和产品技术的成熟是产业进入黄金期的两大关键因素。在这样的大背景下，国内双抗领域存在巨大的发展和投资机会——安科生物一跃成为CAR-T第一股，正是因为博生吉与它的合作助力了一把。这也同时向市场证明关注创新型生物制药企业的动态之重要性。

注：1. Kloepper J, Riedemann L, Amoozgar Z, et al. Ang-2/VEGF bispecific antibody reprograms macrophages and resident microglia to anti-tumor phenotype and prolongs glioblastoma survival [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113 (16): 4476-4481.

作者：黄玉婷

编辑：彭尚京