开拓药业发表论文揭示普克鲁胺治疗重症新冠患者作用机制，可发挥抗炎作用和降低急性肺损伤

近日，开拓药业研发团队于预印版期刊bioRxiv在线发表了题为“Inhibitory effects of GT0918 on acute lung injury and the molecular mechanisms of anti-inflammatory response”的研究论文，揭示普克鲁胺(GT0918)对重症新冠患者的作用机制。该论文表明，普克鲁胺可以发挥抗炎作用，降低急性肺损伤。结合开拓药业此前发布的针对轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验数据，普克鲁胺不仅对轻中症新冠患者有效，也是重症新冠患者的有效治疗药物。

doi:https://doi.org/10.1101/2022.06.29.498191

开拓药业研发团队发现，普克鲁胺可以通过抑制NF-kB信号通路，激活NRF2来减少促炎因子的表达和释放，调控免疫系统功能，维持免疫稳态，减少细胞因子风暴（CRS）以及进一步急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的风险。

新冠疫情自2020年初爆发至今，已然成为全球公共卫生危机。全球科学家在开发针对新冠的疫苗和治疗药物方面取得了巨大的进展。然而，新冠病毒的不断变异或让现有的疫苗或治疗方法产生抗药性。从长期来看，安全有效的新冠口服药物对人类战胜新冠疫情十分重要。

开拓药业自主研发的口服药普克鲁胺，通过下调病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2和TMPRSS2的表达，阻断新冠病毒的感染从而降低病毒在宿主细胞内的复制潜力，加速病毒清除，提高轻中症新冠患者康复率。进一步的临床研究表明，普克鲁胺降低了新冠住院患者的死亡率，且缩短了住院时间，对重症新冠患者也有一定的保护作用。

该项研究以脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly I:C）诱导模型为基础，探索了普克鲁胺的免疫调控机制。

具体来说，在体外实验中，多个免疫细胞（系）的实验结果显示，普克鲁胺下调LPS诱导的IL-6、TNF-α的表达和分泌，并呈剂量依赖性。过往的临床研究数据显示，在新冠患者中TNF-α和IL-6表达的上调往往预示不良预后。这类促炎因子的延迟消除和持续升高会导致CRS。CRS会引起一系列副作用，如严重的肺损伤和ARDS等，这也是新冠重症患者的共同特征。普克鲁胺以剂量依赖性方式降低这些促炎细胞因子的水平，降低了由CRS引起的新冠患者恶化风险。进一步研究表明，普克鲁胺通过下调IkBa的磷酸化来降低p65的活化，进而抑制NF-kB信号通路的活化，提示普克鲁胺通过抑制NF-kB信号通路来降低促炎细胞因子的表达。此外，通过筛选200多个转录因子，我们发现普克鲁胺对NRF2 响应元件的结合活性增强；同时，普克鲁胺可以上调NRF2的蛋白水平，增强NRF2的信号响应，提示普克鲁胺在免疫调控中另一个重要作用机制。进一步体内实验数据显示，在LPS和Poly I:C诱导引起的急性肺损伤模型中，普克鲁胺可以降低小鼠肺泡灌洗液中促炎细胞因子的水平，肺组织中的炎性浸润减轻，肺泡结构趋于正常化。这些结果表明普克鲁胺可以通过降低促炎因子的水平，维持免疫稳态，减少小鼠急性肺损伤。

总结来说，这项研究揭示了普克鲁胺调节免疫反应的潜在机制，也进一步说明普克鲁胺不仅对轻中症新冠患者有效，而且是重症新冠患者的有效治疗药物。

关于普克鲁胺

普克鲁胺作为ACE2 （血管紧张素转换酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸2）抑制剂，可以用于新冠的临床治疗。普克鲁胺对新冠感染的整个周期包括早期和中后期均有很好的治疗疗效。在新冠感染的早期（轻、中症患者），普克鲁胺通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞。在新冠感染的中后期（重症患者），普克鲁胺通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，其主要作用机制是通过NF-κb通路以及上调Nrf-2蛋白表达并提高其对响应元件的结合活性、从而调节多条炎症相关的信号通路，抑制新冠肺炎导致的炎症因子如IL-6和TNF-α分泌等，阻止细胞因子风暴的发生风险，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，有效改善重症新冠患者的症状。

关于开拓药业

开拓药业成立于2009年，专注发展潜在“best-in-class”和“first-in-class”创新药物的研发及产业化，致力成为创新疗法研究、开发及商业化的领军企业。公司经过多年的发展，以雄激素受体(AR)相关疾病为核心，研发多通道产品组合，产品覆盖全球高发病率癌症及其它未满足临床需求的疾病领域，包括新冠肺炎、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、脱发和痤疮等。开拓药业前瞻性布局了包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线，包括7款正在开展临床研究的产品，如两款雄激素受体(AR)拮抗剂、ALK-1单抗、AR-PROTAC化合物、PD-L1/TGFβ双靶点抗体、mTOR激酶靶向抑制剂和Hedgehog抑制剂，以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。公司在全球拥有已获得及申请中的80多项专利，多个项目被列为国家十二五、十三五“重大新药创制”专项。2020年5月22日，开拓药业正式在香港联合交易所有限公司主板挂牌上市，股票代码：9939.HK。